RESUMO
We identified (5'S)-10'-fluoro-6'-methyl-5',6'-dihydro-3'H-spiro[cyclopropane-1,4'-[2,6]diaza[2,5]methano[2,6]benzodiazonin]-7'(1'H)-one, 22b (DS34942424) with a unique and original bicyclic skeleton. 22b showed an orally potent analgesic in the acetic acid-induced writhing test and formalin test in ddY mice without sedation. Moreover, 22b did not exhibit mu opioid receptor agonist activity.
Assuntos
Analgésicos Opioides/química , Receptores Opioides mu/agonistas , Compostos de Espiro/química , Administração Oral , Analgésicos Opioides/metabolismo , Analgésicos Opioides/farmacologia , Analgésicos Opioides/uso terapêutico , Animais , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Estabilidade de Medicamentos , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Dor/induzido quimicamente , Dor/tratamento farmacológico , Dor/patologia , Receptores Opioides mu/metabolismo , Compostos de Espiro/metabolismo , Compostos de Espiro/farmacologia , Compostos de Espiro/uso terapêutico , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We have carried out the optimization of substituents at the C-3 or the C-5 position on the pyrrolidine ring of VLA-4 antagonist 3 with 2-(phenylamino)-7-fluorobenzoxazolyl moiety for the purpose of improving in vivo efficacy while maintaining good aqueous solubility. As a result, we successfully increased in vitro activity in the presence of 3% human serum albumin and achieved an exquisite lipophilic and hydrophilic balance of compounds suitable for oral administrative regimen. The modification resulted in the identification of zwitterionic compound 7n with (5S)-[methoxy(methyl)amino]methylpyrrolidine, which significantly alleviated bronchial hyper-responsiveness to acetylcholine chloride at 12.5mg/kg, p.o. in a murine asthma model and showed favorable aqueous solubility (JP1, 89 µg/mL; JP2, 462 µg/mL). Furthermore, this compound showed good oral bioavailability (F=54%) in monkeys.
Assuntos
Anti-Inflamatórios/química , Anti-Inflamatórios/uso terapêutico , Asma/tratamento farmacológico , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/química , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/uso terapêutico , Integrina alfa4beta1/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Anti-Inflamatórios/administração & dosagem , Anti-Inflamatórios/farmacocinética , Asma/imunologia , Disponibilidade Biológica , Brônquios/efeitos dos fármacos , Brônquios/imunologia , Linhagem Celular , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/administração & dosagem , Ácidos Cicloexanocarboxílicos/farmacocinética , Eosinófilos/efeitos dos fármacos , Eosinófilos/imunologia , Feminino , Haplorrinos , Humanos , Integrina alfa4beta1/imunologia , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Pirrolidinas/administração & dosagem , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacocinética , Pirrolidinas/uso terapêutico , Solubilidade , Água/químicaRESUMO
A novel series of benzoic acid derivatives as VLA-4 antagonists were synthesized. Optimization, focusing on activity and lipophilicity needed for cell permeability, resulted in the identification of 15b and 15e with good activity (IC50 = 1.6 nM each) and moderate lipophilicity (Log D = 2.0, 1.8). Furthermore, 15e demonstrated efficacy in murine asthma model by an oral dose of 30 mg/kg.