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J Biol Chem ; 277(7): 5315-21, 2002 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-11679582

RESUMO

CD38 is a bifunctional enzyme synthesizing (ADP-ribosyl cyclase) and degrading (cyclic ADP-ribose (cADPR) hydrolase) cADPR, a potent Ca(2+) mobilizer from intracellular pools. CD38 internalization has been proposed as a mechanism by which the ectoenzyme produced intracellular cADPR, and thiol compounds have been shown to induce the internalization of CD38. Here, we show that the disulfide bond between Cys-119 and Cys-201 in CD38 may be involved in CD38 dimerization and internalization. We tested the effect of a reducing agent, l-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid (OTC), a prodrug of cysteine, on CD38 internalization in pancreatic islets. OTC enhanced insulin release from isolated islets as well as CD38 internalization and cytoplasmic Ca(2+) level. Furthermore, islet cells treated with antisense CD38 oligonucleotide showed inhibition of OTC-induced insulin secretion. Intake of OTC in db/db mice ameliorated glucose tolerance, insulin secretion, and morphology of islets when compared with control mice. These data indicate that OTC improves glucose tolerance by enhancing insulin secretion via CD38/cADPR/Ca(2+) signaling machinery. Thus, OTC may represent a novel class of antidiabetic drug.


Assuntos
Antígenos CD , Antígenos de Diferenciação/metabolismo , Cisteína/química , Hipoglicemiantes/farmacologia , NAD+ Nucleosidase/metabolismo , Tiazóis/farmacologia , ADP-Ribosil Ciclase , ADP-Ribosil Ciclase 1 , Animais , Antioxidantes/farmacologia , Glicemia/metabolismo , Cálcio/metabolismo , Linhagem Celular , Separação Celular , DNA Complementar/metabolismo , Dimerização , Dissulfetos , Relação Dose-Resposta a Droga , Citometria de Fluxo , Glucose/metabolismo , Glucose/farmacologia , Proteínas de Fluorescência Verde , Células HeLa , Humanos , Imuno-Histoquímica , Ilhotas Pancreáticas/metabolismo , Proteínas Luminescentes/metabolismo , Glicoproteínas de Membrana , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Microscopia Confocal , Mutagênese Sítio-Dirigida , Mutação , Oligonucleotídeos Antissenso/farmacologia , Ácido Pirrolidonocarboxílico , Transdução de Sinais , Tiazolidinas , Fatores de Tempo , Transfecção
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