RESUMO
The identification of small molecule inhibitors of IRAK4 for the treatment of autoimmune diseases has been an area of intense research. We discovered novel 4,6-diaminonicotinamides which potently inhibit IRAK4. Optimization efforts were aided by X-ray crystal structures of inhibitors bound to IRAK4. Structure activity relationship (SAR) studies led to the identification of compound 29 which exhibited sub-micromolar potency in a LTA stimulated cellular assay.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Niacinamida/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/metabolismo , Janus Quinase 3/química , Janus Quinase 3/metabolismo , Conformação Molecular , Simulação de Dinâmica Molecular , Niacinamida/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A useful and novel set of tool molecules have been identified which bind irreversibly to the JAK3 active site cysteine residue. The design was based on crystal structure information and a comparative study of several electrophilic warheads.
Assuntos
Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Sítios de Ligação , Domínio Catalítico , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Janus Quinase 1/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 1/metabolismo , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 2/metabolismo , Janus Quinase 3/metabolismo , Simulação de Acoplamento Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of potent dual JAK1/3 inhibitors have been developed from a moderately selective JAK3 inhibitor. Substitution at the C6 position of the pyrrolopyridazine core with aryl groups provided exceptional biochemical potency against JAK1 and JAK3 while maintaining good selectivity against JAK2 and Tyk2. Translation to in vivo efficacy was observed in a murine model of chronic inflammation. X-ray co-crystal structure determination confirmed the presumed inhibitor binding orientation in JAK3. Efforts to reduce hERG channel inhibition will be described.
Assuntos
Janus Quinase 1/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridazinas/química , Pirróis/química , Animais , Sítios de Ligação , Domínio Catalítico , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Meia-Vida , Humanos , Inflamação/prevenção & controle , Concentração Inibidora 50 , Janus Quinase 1/metabolismo , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 2/metabolismo , Janus Quinase 3/metabolismo , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Conformação Molecular , Simulação de Dinâmica Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Piridazinas/síntese química , Piridazinas/farmacocinética , Pirróis/síntese química , Pirróis/farmacocinética , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , TYK2 Quinase/antagonistas & inibidores , TYK2 Quinase/metabolismoRESUMO
The synthesis and structure-activity relationship (SAR) of a series of pyridyl-isoxazole based agonists of S1P1 are discussed. Compound 5b provided potent in vitro activity with selectivity, had an acceptable pharmacokinetic profile, and demonstrated efficacy in a dose dependent manner when administered orally in a rodent model of arthritis.
Assuntos
Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Lisofosfolipídeos/agonistas , Esfingosina/análogos & derivados , Relação Estrutura-Atividade , Administração Oral , Animais , Técnicas de Química Sintética , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Humanos , Isoxazóis/química , Isoxazóis/farmacologia , Contagem de Linfócitos , Masculino , Ratos Endogâmicos Lew , Receptores de Lisoesfingolipídeo/agonistas , Esfingosina/agonistasRESUMO
The synthesis, structure-activity relationships (SAR) and biological evaluation of thiazole based tricyclic inhibitors of IKK2 are described. Compound 9 was determined to be orally efficacious in a murine model of rheumatoid arthritis.
Assuntos
Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Quinase I-kappa B/antagonistas & inibidores , Imidazóis/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridinas/química , Tiazóis/química , Animais , Modelos Animais de Doenças , Cães , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Feminino , Quinase I-kappa B/metabolismo , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/uso terapêutico , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Screening of our in-house compound collection led to the discovery of 5-bromo-6-amino-2-isoquinoline 1 as a weak inhibitor of IMPDH. Subsequent optimization of 1 afforded a series of novel 2-isoquinolinoaminooxazole-based inhibitors, represented by 17, with single-digit nanomolar potency against the enzyme.