RESUMO
Novel conformationally constrained BET bromodomain inhibitors have been developed. These inhibitors were optimized in two similar, yet distinct chemical series, the 6-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones (A) and the 1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6H)-ones (B). Each series demonstrated excellent activity in binding and cellular assays, and lead compounds from each series demonstrated significant efficacy in in vivo tumor xenograft models.
Assuntos
Proteínas Nucleares/antagonistas & inibidores , Piridonas/química , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Animais , Sítios de Ligação , Proteínas de Ciclo Celular , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Meia-Vida , Humanos , Camundongos , Microssomos/metabolismo , Simulação de Dinâmica Molecular , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Proteínas Nucleares/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Piridonas/uso terapêutico , Relação Estrutura-Atividade , Fatores de Transcrição/metabolismo , Transplante HeterólogoRESUMO
Substituted N-alkyl-4-hydroxyquinolon-3-yl-benzothiadiazine sulfamides were investigated as inhibitors of genotype 1 HCV polymerase. Structure-activity relationship patterns for this class of compounds are discussed.
Assuntos
Benzotiadiazinas , Inibidores Enzimáticos , Sulfonamidas , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Benzotiadiazinas/síntese química , Benzotiadiazinas/química , Benzotiadiazinas/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/químicaRESUMO
We report the discovery of a novel class of glucocorticoid receptor (GR) antagonists based on the chromene molecular scaffold. The compounds exhibit good functional potency and an improved receptor selectivity profile for GR over other steroid receptors when compared to the classical steroidal GR-antagonist, RU-486.