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Int J Mol Sci ; 22(9)2021 Apr 29.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33946898

RESUMO

Oxidative stress-induced cell damage and death of the retinal pigmented epithelium (RPE), a polarized monolayer that maintains retinal health and homeostasis, lead to the development of age-related macular degeneration (AMD). Several studies show that the naturally occurring antioxidant Lutein (Lut) can protect RPE cells from oxidative stress. However, the poor solubility and low oral bioavailability limit the potential of Lut as a therapeutic agent. In this study, lutein diglutaric acid (Lut-DG), a prodrug of Lut, was synthesized and its ability to protect human ARPE-19 cells from oxidative stress was tested compared to Lut. Both Lut and Lut-DG significantly decreased H2O2-induced reactive oxygen species (ROS) production and protected RPE cells from oxidative stress-induced death. Moreover, the immunoblotting analysis indicated that both drugs exerted their protective effects by modulating phosphorylated MAPKs (p38, ERK1/2 and SAPK/JNK) and downstream molecules Bax, Bcl-2 and Cytochrome c. In addition, the enzymatic antioxidants glutathione peroxidase (GPx) and catalase (CAT) and non-enzymatic antioxidant glutathione (GSH) were enhanced in cells treated with Lut and Lut-DG. In all cases, Lut-DG was more effective than its parent drug against oxidative stress-induced damage to RPE cells. These findings highlight Lut-DG as a more potent compound than Lut with the protective effects against oxidative stress in RPE cells through the modulation of key MAPKs, apoptotic and antioxidant molecular pathways.


Assuntos
Antioxidantes/farmacologia , Células Epiteliais/efeitos dos fármacos , Luteína/análogos & derivados , Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos , Pró-Fármacos/farmacologia , Epitélio Pigmentado da Retina/efeitos dos fármacos , Proteínas Reguladoras de Apoptose/biossíntese , Proteínas Reguladoras de Apoptose/genética , Catalase/biossíntese , Catalase/genética , Linhagem Celular , Citocromos c/biossíntese , Citocromos c/genética , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Células Epiteliais/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Glutationa/biossíntese , Glutationa/genética , Glutationa Peroxidase/biossíntese , Glutationa Peroxidase/genética , Humanos , Peróxido de Hidrogênio/toxicidade , Luteína/química , Luteína/farmacologia , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/efeitos dos fármacos , Degeneração Macular/tratamento farmacológico , Estrutura Molecular , Espécies Reativas de Oxigênio/metabolismo , Epitélio Pigmentado da Retina/citologia
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