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JCI Insight ; 3(19)2018 10 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30282829

RESUMO

The presence of a reservoir of latently infected cells in HIV-infected patients is a major barrier towards finding a cure. One active cure strategy is to find latency-reversing agents that induce viral reactivation, thus leading to immune cell recognition and elimination of latently infected cells, known as the shock-and-kill strategy. Therefore, the identification of molecules that reactivate latent HIV and increase immune activation has the potential to further these strategies into the clinic. Here, we characterized synthetic molecules composed of a TLR2 and a TLR7 agonist (dual TLR2/7 agonists) as latency-reversing agents and compared their activity with that of the TLR2 agonist Pam2CSK4 and the TLR7 agonist GS-9620. We found that these dual TLR2/7 agonists reactivate latency by 2 complementary mechanisms. The TLR2 component reactivates HIV by inducing NF-κB activation in memory CD4+ T cells, while the TLR7 component induces the secretion of TNF-α by monocytes and plasmacytoid dendritic cells, promoting viral reactivation in CD4+ T cells. Furthermore, the TLR2 component induces the secretion of IL-22, which promotes an antiviral state and blocks HIV infection in CD4+ T cells. Our study provides insight into the use of these agonists as a multipronged approach targeting eradication of latent HIV.


Assuntos
Fármacos Anti-HIV/farmacologia , Infecções por HIV/tratamento farmacológico , HIV-1/fisiologia , Receptor 2 Toll-Like/agonistas , Receptor 7 Toll-Like/agonistas , Ativação Viral/efeitos dos fármacos , Adolescente , Adulto , Idoso , Fármacos Anti-HIV/uso terapêutico , Linfócitos T CD4-Positivos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T CD4-Positivos/imunologia , Linfócitos T CD4-Positivos/virologia , Células Dendríticas/efeitos dos fármacos , Células Dendríticas/imunologia , Células Dendríticas/metabolismo , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Feminino , Infecções por HIV/imunologia , Infecções por HIV/virologia , HIV-1/efeitos dos fármacos , Humanos , Interleucinas/imunologia , Interleucinas/metabolismo , Células Jurkat , Lipopeptídeos/farmacologia , Lipopeptídeos/uso terapêutico , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Cultura Primária de Células , Pteridinas/farmacologia , Pteridinas/uso terapêutico , Receptor 2 Toll-Like/imunologia , Receptor 2 Toll-Like/metabolismo , Receptor 7 Toll-Like/imunologia , Receptor 7 Toll-Like/metabolismo , Ativação Viral/imunologia , Latência Viral/efeitos dos fármacos , Latência Viral/imunologia , Adulto Jovem , Interleucina 22
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