RESUMO
The identification of small molecule inhibitors of IRAK4 for the treatment of autoimmune diseases has been an area of intense research. We discovered novel 4,6-diaminonicotinamides which potently inhibit IRAK4. Optimization efforts were aided by X-ray crystal structures of inhibitors bound to IRAK4. Structure activity relationship (SAR) studies led to the identification of compound 29 which exhibited sub-micromolar potency in a LTA stimulated cellular assay.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Niacinamida/química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/metabolismo , Janus Quinase 3/química , Janus Quinase 3/metabolismo , Conformação Molecular , Simulação de Dinâmica Molecular , Niacinamida/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A useful and novel set of tool molecules have been identified which bind irreversibly to the JAK3 active site cysteine residue. The design was based on crystal structure information and a comparative study of several electrophilic warheads.
Assuntos
Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Sítios de Ligação , Domínio Catalítico , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Janus Quinase 1/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 1/metabolismo , Janus Quinase 2/antagonistas & inibidores , Janus Quinase 2/metabolismo , Janus Quinase 3/metabolismo , Simulação de Acoplamento Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and structure-activity relationship (SAR) of a series of pyridyl-isoxazole based agonists of S1P1 are discussed. Compound 5b provided potent in vitro activity with selectivity, had an acceptable pharmacokinetic profile, and demonstrated efficacy in a dose dependent manner when administered orally in a rodent model of arthritis.
Assuntos
Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Lisofosfolipídeos/agonistas , Esfingosina/análogos & derivados , Relação Estrutura-Atividade , Administração Oral , Animais , Técnicas de Química Sintética , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos/métodos , Humanos , Isoxazóis/química , Isoxazóis/farmacologia , Contagem de Linfócitos , Masculino , Ratos Endogâmicos Lew , Receptores de Lisoesfingolipídeo/agonistas , Esfingosina/agonistasRESUMO
The synthesis, structure-activity relationships (SAR) and biological evaluation of thiazole based tricyclic inhibitors of IKK2 are described. Compound 9 was determined to be orally efficacious in a murine model of rheumatoid arthritis.