The impact of cinacalcet in the mineral metabolism markers of patients on dialysis with severe secondary hyperparathyroidism / Impacto de cinacalcete em marcadores do metabolismo mineral de pacientes em diálise portadores de hiperparatireoidismo secundário grave

Abstract Introduction: Treating secondary hyperparathyroidism (SHPT), a common condition associated with death in patients with chronic kidney disease, is a challenge for nephrologists. Calcimimetics have allowed the introduction of drug therapies no longer based on phosphate binders and active vitamin D. This study aimed to assess the safety and effectiveness of cinacalcet in managing chronic dialysis patients with severe SHPT. Methods: This retrospective study included 26 patients [age: 52 ± 12 years; 55% females; time on dialysis: 54 (4-236) months] on hemodialysis (N = 18) or peritoneal dialysis (N = 8) with severe SHPT (intact parathyroid hormone (iPTH) level > 600 pg/mL) and hyperphosphatemia and/or persistent hypercalcemia treated with cinacalcet. The patients were followed for 12 months. Their serum calcium (Ca), phosphorus (P), alkaline phosphatase (ALP), and iPTH levels were measured at baseline and on days 30, 60, 90, 180, and 365. Results: Patients with hyperphosphatemia (57.7%), hypercalcemia (23%), or both (19.3%) with iPTH > 600 pg/mL were prescribed cinacalcet. At the end of the study, decreases were observed in iPTH (1348 ± 422 vs. 440 ± 210 pg/mL; p < 0.001), Ca (9.5 ± 1.0 vs. 9.1 ± 0.6 mg/dl; p = 0.004), P (6.0 ± 1.3 vs. 4.9 ± 1.1 mg/dl; p < 0.001), and ALP (202 ± 135 vs. 155 ± 109 IU/L; p = 0.006) levels. Adverse events included hypocalcemia (26%) and digestive problems (23%). At the end of the study, 73% of the patients were on active vitamin D and cinacalcet. Three (11.5%) patients on peritoneal dialysis did not respond to therapy with cinacalcet, and their iPTH levels were never below 800 pg/mL. Conclusion: Cinacalcet combined with traditional therapy proved safe and effective and helped manage the mineral metabolism of patients with severe SHPT.

Resumo Introdução: O tratamento do hiperparatireoidismo secundário (HPTs), patologia comum e associada à mortalidade na doença renal crônica, é um desafio para o nefrologista. Advento dos calcimiméticos propiciou terapêutica medicamentosa diferente da usual, baseada em quelantes de fósforo e vitamina D ativa. O objetivo deste estudo foi avaliar segurança e efetividade de cinacalcete no controle do HPTs grave de pacientes em diálise crônica. Métodos: Estudo retrospectivo 26 pacientes [idade: 52 ± 12 anos; 55% mulheres; tempo em diálise: 54 (4-236) meses], em hemodiálise (N = 18) ou diálise peritoneal (N = 8), com HPTs grave (nível de paratormônio intacto (PTHi) > 600 pg/mL), com hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia persistentes, em tratamento com cinacalcete. Período de seguimento de 12 meses. Avaliados níveis séricos de cálcio (Ca), fósforo (P), fosfatase alcalina (FA) e PTHi no início do seguimento, 30, 60, 90, 180 e 365 dias. Resultados: Indicações para início do cinacalcete: hiperfosfatemia (57,7%), hipercalcemia (23%), ou ambos (19,3%) com PTH > 600 pg/mL. Ao final do seguimento, observada redução dos níveis PTHi (1348 ± 422 vs. 440 ± 210 pg/mL; p < 0,001), Ca (9,5 ± 1,0 vs. 9,1 ± 0,6 mg/dl; p = 0,004), P (6,0 ± 1,3 vs. 4,9 ± 1,1 mg/dl; p < 0,001) e FA (202 ± 135 vs. 155 ± 109 UI/L; p = 0,006). Eventos adversos: hipocalcemia (26%) e queixas digestivas (23%). No fim do estudo, 73% pacientes utilizavam vitamina D ativada associada ao cinacalcete. Três (11,5%) pacientes, todos em DP, não responderam ao cinacalcete, mantendo níveis PTHi > 800 pg/mL. Conclusão: Utilização de cinacalcete, associado à terapia tradicional, em pacientes com HPTs grave foi segura, eficiente e associada a melhor controle do metabolismo mineral.

Initial surgical results of 500 Parathyroidectomies for Hyperparathyroidism related to chronic kidney disease - mineral and bone disorder / Resultados cirúrgicos iniciais de 500 Paratireoidectomias por Hiperparatireoidismo relacionado a distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica

ABSTRACT Introduction: Surgical treatment of hyperparathyroidism related to chronic kidney disease is a challenging procedure even for experienced parathyroid surgeons. Over the years, adjuvant techniques have been developed to assist the medical team to improve surgical outcomes. However, medical staff in poor countries have less access to these techniques and the effectiveness of surgery in this context is unclear. Objective: verify the effectiveness of surgery for treatment of hyperparathyroidism related to chronic kidney disease without adjuvant techniques. Methods: Over a 5-years period, patients with hyperparathyroidism that had clinical therapeutic failure were evaluated for surgical treatment. Total parathyroidectomy with autograft or subtotal resection were the selected procedures. Surgeries were performed in a tertiary hospital in Brazil without the assistance of some of the adjuvant techniques that are usually applied, such as frozen section, nerve monitoring, and gamma probe. Intraoperative PTH and localization pre-operative exams were applied, but with huge restrictions. Results: A total of 518 patients with hyperparathyroidism (128 secondary and 390 tertiary) were surgically treated. Total parathyroidectomy were performed in 81.5%, subtotal in 12.4%, and 61% of patients had a surgical failure. Of all failures, only 1.4% needed a second surgery totaling 98.6% of successful initial surgical treatment. Neck hematoma and unilateral focal fold paralysis occurred in 1.9% and 1.5%, respectively. Conclusion: parathyroidectomy is a safe and reproducible surgical procedure even in the absence of adjuvant techniques.

RESUMO Introdução: O tratamento cirúrgico do hiperparatireoidismo relacionado à doença renal crônica é um procedimento desafiador mesmo para cirurgiões de paratireoide experientes. Ao longo dos anos, técnicas adjuvantes foram desenvolvidas para ajudar a equipe clínica a aprimorar os desfechos cirúrgicos. Contudo, as equipes clínicas de países mais pobres têm menor acesso a tais técnicas, o que faz com que a eficácia da cirurgia nesses contextos não seja tão evidente. Objetivo: Verificar a eficácia da cirurgia para tratamento do hiperparatireoidismo relacionado à doença renal crônica, sem técnicas adjuvantes. Métodos: Ao longo de período de cinco anos, pacientes com hiperparatireoidismo cujo tratamento clínico não resultou em melhora foram avaliados para resolução cirúrgica. Os procedimentos selecionados foram paratireoidectomia total com enxerto autólogo ou ressecção subtotal. As cirurgias foram realizadas em um hospital terciário no Brasil sem o auxílio de algumas das técnicas adjuvantes geralmente aplicadas, como exame de congelação, monitorização neurofisiológica e sonda gama. Exames intraoperatórios de PTH e pré-operatório de localização foram realizados, mas com grandes restrições. Resultados: Um total de 518 pacientes com hiperparatireoidismo (128 secundários e 390 terciários) foram tratados cirurgicamente. Paratireoidectomia total foi realizada em 81,5% e subtotal em 12,4% dos casos; 61% dos pacientes apresentaram falha cirúrgica. De todas as falhas, apenas 1,4% necessitaram de uma segunda cirurgia, totalizando 98,6% de sucesso no tratamento cirúrgico inicial. Hematoma cervical e paralisia unilateral de prega vocal ocorreram em 1,9% e 1,5% dos pacientes, respectivamente. Conclusão: A paratireoidectomia é um procedimento cirúrgico seguro e reprodutível, mesmo na ausência de técnicas adjuvantes.

SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM AFTER BARIATRIC SURGERY: TREATMENT IS WITH CALCIUM CARBONATE OR CALCIUM CITRATE? / HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO APÓS CIRURGIA BARIÁTRICA: TRATAR COM CARBONATO OU CITRATO DE CÁLCIO?

Background:Bariatric surgery, especially Roux-en-Y gastric bypass, can cause serious nutritional complications arising from poor absorption of essential nutrients. Secondary hyperparathyroidism is one such complications that leads to increased parathyroid hormone levels due to a decrease in calcium and vitamin D, which may compromise bone health.Aim: To compare calcium carbonate and calcium citrate in the treatment of secondary hyperparathyroidism.Method: Patients were selected on the basis of their abnormal biochemical test and treatment was randomly done with citrate or calcium carbonate.Results: After 60 days of supplementation, biochemical tests were repeated, showing improvement in both groups.Conclusion: Supplementation with calcium (citrate or carbonate) and vitamin D is recommended after surgery for prevention of secondary hyperparathyroidism.

Racional:A cirurgia bariátrica, especialmente a gastroplastia em Y-de-Roux, pode causar complicações nutricionais importantes que derivam da má absorção de nutrientes essenciais. O hiperparatireoidismo secundário é uma delas que cursa com o aumento do hormônio da paratireoide e consequente diminuição de cálcio e vitamina D, o que pode comprometer a saúde óssea.Objetivo: Comparar o tratamento do hiperparatireoidismo secundário com o uso de carbonato e citrato de cálcio.Métodos: Os pacientes foram selecionados a partir de seus exames bioquímicos alterados e o tratamento foi sugerido aleatoriamente com citrato ou carbonato de cálcio.Resultados: Após 60 dias de suplementação foram reavaliados os exames bioquímicos e percebeu-se melhora em ambos os grupos, tanto com citrato como com carbonato de cálcio.Conclusão: Recomenda-se o uso de suplementação de cálcio (citrato ou carbonato) e vitamina D após a operação para prevenção do hiperparatireoidismo secundário.

Fisiopatologia do hiperparatireoidismo secundário / Pathophysiology of secondary hyperparathyroidism

O hiperparatireoidismo secundário desenvolve-se cedo no curso da doença renal crônica como um mecanismo compensatório para controlar os níveisséricos de cálcio, fósforo e vitamina D. Seu controle inadequado está associado a conseqüências clínicas importantes, como calcificação vascular, e a umimpacto negativo na sobrevida do paciente renal crônico. O conhecimento de sua patogênese é importante para uma escolha terapêutica adequada.Recentemente, a descoberta do receptor de cálcio e das fosfatoninas acrescentou significativos avanços acerca do assunto. Nessa revisão, os mecanismosfisiopatológicos do hiperparatireoidismo secundário são examinados em tópicos: papel do cálcio e do seu receptor, do fósforo, da vitamina D e daresistência óssea ao PTH. Além disso, o papel do fator de crescimento de fibroblastos–23 também é discutido. Embora abordados separadamente, estesfatores estão inter-relacionados podendo um ou mais deles predominar de acordo com o tipo e a fase da doença renal crônica.

Secondary hyperparathyroidism (SHPT) occurs early in the course of chronic kidney disease (CKD) as an adaptive mechanism to control the serum levelsof calcium, phosphorus and vitamin D. If not treated adequately, it is associated with serious complications, like vascular calcification, with a negative impacton survival of CKD patients. A better understanding of its pathogenesis can help clinicians as to an appropriate therapeutic choice for SHPT. In this regard, the recent identification of both the calcium sensing receptor and the phosphatonins have shed some light to the field. In the present review, thepathophysiologic pathway of the SHPT is discussed in topics: role of calcium and calcium sensing receptor, role of phosphorus, and role of vitamin D andbone resistance to PTH. Furthermore, the role of fibroblast growth factor-23 is also discussed. Although analyzed separately, these factors are inter-related and according to the etiology and phase of CKD one or more of them may prevail.

Modalidade de diálise e o controle do hiperparatireoidismo secundário / Modality of dialysis and the management of secondary hyperparathyroidism

A redução dos níveis de vitamina D e a retenção de fósforo na doença renal crônica estimulam a proliferação celular da paratireóide, enquanto a liberaçãoaguda de PTH pela glândula é mais dependente do nível de cálcio ionizado no líquido extracelular. Os balanços de fósforo e de cálcio nos pacientes emdiálise assim como a influência que exercem sobre a função da paratireóide e a remodelação óssea são modificáveis por alguns medicamentos como osquelantes de fósforo e a vitamina D e, também, pela prescrição da diálise. Em especial, a concentração de cálcio no dialisato, tanto na hemodiálise quantona diálise peritoneal, pode ter um papel importante no manuseio do hiperparatireoidismo secundário.

Low vitamin D levels and phosphorus retention stimulate parathyroid cell proliferation in chronic kidney disease, whereas acute glandular PTH release is mainly dependent on ionized calcium concentration in the extracellular fluid. Phosphorus and calcium balance in patients on dialysis and their effects on parathyroid function and bone turnover can be influenced by medications such as phosphate binders and vitamin D as well as by dialysis prescription. Of note, the calcium concentration in dialysis solution, on either hemodialysis or peritoneal dialysis can have a special role in the management of renal osteodystrophy.

Vitamina D e análogos para o controle do hiperparatireodismo secundário / Vitamin D and analogues in the aontrol of secondary hyperparathyroidism

A vitamina D participa (d)o metabolismo mineral e sua deficiência está associada com doenças extra-ósseas Estudos têm evidenciado hipovitaminose Dna população geral e em renais crônicos. Na progressão da doença renal crônica (DRC), a redução dos níveis de calcitriol, hipocalcemia e hiperfosfatemiasão fatores causais do hiperparatireoidismo secundário (HPTS). Utilizamos o calcitriol para o manejo do HPTS e da hipovitaminose D per se também devemser enfatizadas. Novos análogos da vitamina D, desenvolvidos para substituírem o calcitriol devido à hipercalcemia e hiperfosfatemia associadas ao seuuso, não se mostraram superiores no controle do HPTS. O estado de conhecimento atual sugere a realização de estudos randomizados, controlados ecom amostragem maior para comparar efetividade e segurança entre estes análogos e o calcitriol. Assim, estes estudos poderiam sinalizar para um melhor controle mineral e da doença óssea e resultar em um impacto favorável na morbi-mortalidade na DRC.

Vitamin D has been reported as pivotal for mineral metabolism and bone health, and its deficiency has also been associated with non-skeletal diseases.Many studies have shown high prevalence of vitamin D deficiency in general population as well as in chronic kidney disease (CKD) patients. In CKD progression, low calcitriol levels, hypocalcemia and hyperphosphatemia have all been implicated in the genesis of the secondary hyperparathyroidism (SHPT).In addition to calcitriol supplementation for SHPT management, emphasis should be given to the diagnosis and treatment of vitamin deficiency itself. Newvitamin D analogs were developed in an attempt to overcome the hypercalcemia and hyperphosphatemia that can follow calcitriol treatment but currentknowledge does not allow any conclusion about superiority of new analogs. Large randomized controlled trials studies are needed to compare efficacy and safety of these analogs and calcitriol. These studies could promote a better understanding of mineral metabolism and bone disease control, and result in a favorable impact on morbidity and mortality of CKD patients.

Relato de caso: doença celíaca recém-diagnosticada como fator agravante de osteoporose em mulher idosa / Case report: recently diagnosed celiac disease as aggravating factor of osteoporosis in old woman / Case report: recently diagnosed celiac disease as aggravating factor of osteoporosis in old woman

Mulher de 63 anos procurou endocrinologista para seguimento de osteoporose. Densitometria óssea revelava T L1-L4= -3,5 DP [Densidade mineral óssea (DMO): 0,766 g/cm²] e Tcolo fêmur= -2,4 DP (DMO: 0,716 g/cm²). Em uso de cálcio e vitamina D há 2 anos. Hipotireoidismo há 5 anos em uso de levotiroxina. Introduzido alendronato 70 mg/semana com ganho significativo de massa óssea no primeiro ano (6,1 por cento, igualmente em coluna e colo de fêmur). Após 5 anos de seguimento, paciente passou a apresentar emagrecimento, anemia e piora dos níveis densitométricos (perda de 12,6 por cento em coluna lombar e 20,9 por cento em colo de fêmur). Anamnese revelou quadro de diarréia intermitente há 2 anos, levando à suspeita de doença celíaca. Pesquisa de anticorpos anti-gliadina e anti-endomísio resultou positiva: 25,3 U/mL (< 20) e 1/5 U/mL (VR: negativo), respectivamente. Bioquímica óssea mostrava cálcio e fósforo normais, paratormônio aumentado: 283 pg/mL (10-65) e marcadores de reabsorção óssea aumentados, sugerindo hiperparatireoidismo secundário à síndrome mal-absortiva. Após 1 ano de dieta isenta de glúten, houve melhora dos sintomas mal-absortivos e importante aumento de DMO (47,3 por cento em coluna lombar e 31,6 por cento em colo de fêmur), reforçando o diagnóstico de doença celíaca como fator agravante de osteoporose nesta paciente.

Sixty-three-year-old woman requested medical attention for osteoporosis. Bone densitometry revealed: Tspine (L1-L4)= -3.5 SD [Bone mineral density (BMD): 0.766 g/cm²]. Tfemoral neck= -2.4 SD (BMD: 0.716 g/cm²). She has been in calcium and vitamin D supplementation for 2 years. She informed a 5-year-history of hypothyroidism in levothyroxine replacement. Alendronate sodium 70 mg/week was initiated with significant increase in BMD in the first year (6.1 percent equally in spine and femoral neck). After a 5-year follow-up, the patient presented with weight loss, anemia and decrease in BMD (12.6 percent in spine and 20.9 percent in femoral neck). Clinical history revealed intermittent diarrhea episodes for 2 years and the hypothesis of celiac disease was suspected. Anti-gliadin and anti-endomysium antibodies were positive: 25.3 U/mL (< 20) e 1/5 U/mL (RV: negative), respectively. Bone biochemical parameters revealed normal levels of calcium and phosphate, increased parathyroid hormone: 283 pg/mL (10-65) and increased levels of bone reabsortion markers, consistent with secondary hyperparathyroidism in response to malabsorptive syndrome. One year after gluten-free diet, patient improved of malabsorptive symptoms and gained BMD (47.3 percent in spine and 31.6 percent in femoral neck), confirming the hypothesis of celiac disease as aggravating factor of osteoporosis in this patient.