Cannabidiol en epilepsia resistente a fármacos / Cannabidiol in drug resistant epilepsy

INTRODUÇÃO: La epilepsia resistente a fármacos es un problema de salud relevante, dada la prevalencia esperada, la afectación de la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, los costos sanitarios y sociales. Las encefalopatías epilépticas se asocian a un deterioro neurológico progresivo y riesgo de muerte súbita en la medida que las crisis no son controladas. Existen más de 22 medicamentos anticrisis comercializados en Argentina, pero pese a esto, se estima que un porcentaje considerable de algunos síndromes epilépticos no logran controlar su enfermedad. Se define epilepsia resistente a fármacos cuando no se logra el control de la enfermedad pese al uso adecuado de dos o más medicamentos anticrisis en dosis y tiempo adecuados. El Cannabidiol (CBD) es un fármaco que posee efectos antiepilépticos por mecanismos no del todo aclarados, no posee efectos psicoactivos ni se encuentra dentro del listado de estupefacientes. Formas farmacéuticas de CBD de administración oral fueron autorizados por agencias regulatorias en Estados Unidos, Europa, Brasil y Argentina para tratamiento de ciertos síndromes epilépticos. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de CBD en epilepsia resistente a fármacos, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultaron Sociedades médicas especialistas en epilepsia y Asociaciones de pacientes con epilepsia y sus familiares. METOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de Evaluación de Tecnología Sanitaria y reguladores de medicamentos se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá, CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil, SIGNNHS de Escocia, HAS (del francés, Hauté Autorité de santé) de Francia, Cuadro General de Alemania (del alemán, Gemelnsamen Bundesausschusses), Dirección General de Cartera Común de Servicios del SNS y Farmacia de España, ANMAT de Argentina, FDA (del inglés, Food and Drug Administration) de Estados Unidos y EMA (del inglés, European Medicines Agency) de Europa. Se complementó con búsqueda en sitios de NCPE (del inglés, National Centre for Pharmacoeconomics) de Irlanda, ATTC (su sigla del inglés, Advanced Therapy Treatment Centre) Gales. Se realizó en primer término una búsqueda sensible de fuentes secundarias de evidencia (revisiones sistemáticas) en Medline, con las siguientes palabras clave: (cannabidiol) AND (epilepsy), con el filtro Revisiones sistemáticas y luego de ensayos clìnicos controlados aleatorizados, y luego estudios observacionales, sin restricciones de fecha ni idioma. Ver estrategia de búsqueda en anexo I. También se buscó en Cochrane, en Tripdatabase, en Epistemonikos y en LILACS (ver diagrama de flujo). Se revisó en ClinicalTrial.gov la próxima o reciente publicación de nuevos estudios en marcha. Se buscaron informes en la Base de Informes de ETS BRISA de OPS-RedETSA y se consultó en la página de OMS la última versión 2021 del Listado de Medicamentos Esenciales y la existencia de Guías Clínicas sobre epilepsia. RESULTADOS: Luego de realizar la estrategia de búsqueda exhaustiva de estudios siguiendo los criterios establecidos en el apartado metodológico, se procedió a la eliminación de artículos que no cumplían con los criterios de interés planteados en la pregunta PICO, tanto a través de la lectura del título y del resumen (en una primera instancia) como de la lectura crítica completa de los trabajos potencialmente relevantes (segunda instancia). Se identificaron 2 Meta-Análisis de estudios controlados randomizados. Uno de ellos no se encontraba actualizado, existiendo un nuevo ECCA publicado que no se estaba incluido y el otro Meta-análisis identificado se enfocaba solamente en un problema de salud (SGL). Además, se identificaron 6 ECCA que comparaban al CBD con placebo en add-on therapy (ver Anexo). No se identificaron ECCA donde se haya comparado CBD con otros MAC, lo que resulta de gran trascendencia para la interpretación de la evidencia disponible. Se realizó un meta-análisis de elaboración propia en el software RevMan. Los puntos finales fueron dicotómicos en su mayoría (control de crisis, reducción del 50% de las crisis, status epiléptico, muerte, eventos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento, eventos adversos totales, eventos adversos serios). Los puntos finales reducción del número de crisis diarias, y la calidad de vida medida en la escala QoL Childhood Epilepsy se abordaron en los ECA como diferencia de medias, utilizándose el mismo abordaje en el meta-análisis. El estudio de Thiele 2020 contaba con tres ramas comparando placebo y dos dosis distintas de CBD, donde se lo incluyó en el meta-análisis como dos estudios distintos con su población correspondiente a cada rama de tratamiento. Inicialmente todos los pacientes fueron incluidos en el meta-análisis, realizándose luego análisis de subgrupos según el síndrome epiléptico causal (Dravet, Lennox-Gastaut y Esclerosis Tuberosa). CONCLUSIONES: No se halló evidencia que compare cannabidiol contra otros medicamentos anticrisis, como tampoco evidencia a largo plazo contra el agregado de placebo. Evidencia de moderada certeza mostró que probablemente el agregado de CBD, como terapia complementaria (add-on therapy) a medicamentos anticrisis, logró una reducción del número de crisis diarias y una reducción del 50% del número de crisis frente al agregado de placebo en personas mayores de dos años de edad con epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut, Síndrome de Dravet y Complejo Esclerosis Tuberosa al mediano plazo. Mientras que con evidencia de baja a moderada certeza no se observaron mejoras en la calidad de vida o reducción total de las convulsiones para esta comparación en la población y seguimiento mencionados. Para los eventos adversos evaluados, existe evidencia de moderada certeza que muestra que el agregado de cannabidiol probablemente aumente los eventos adversos totales, gastrointestinales, eventos que llevan a la suspensión del tratamiento y como también serios respecto a agregado de placebo en la población y seguimiento mencionados. El precio de venta al público de las presentaciones de cannabidiol disponible en Argentina son superiores al de sus comparadores, resultando el impacto presupuestario de su incorporación en un desembolso adicional anual que superaría el umbral de alto impacto presupuestario para nuestro sistema de salud en la población evaluada. Las recomendaciones y políticas de cobertura identificadas mayormente de países de altos ingresos recomiendan el empleo de esta tecnología como una opción en epilepsia resistente a fármacos con Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de Dravet. Las políticas de cobertura identificadas que dan cobertura son muy precisas en cuanto a los síndromes, grupos etarios y número de medicamentos anticrisis previos, como también los criterios de suspensión, para poder acceder al cannabidiol. Aunque, los países de la región identificados no lo aprueban o no lo mencionan, Argentina cuenta con el Programa Nacional de Investigación sobre los Usos Medicinales de Cannabis en el Ministerio de Salud de la Nación que brinda cobertura para la tecnología en las poblaciones evaluadas.

Maralixibat (LIVMARLI) para el síndrome de Alagille / Maralixibat (LIVMARLI) for Alagille syndrome

INTRODUÇÃO: El síndrome de Alagille es una enfermedad autosómica dominante con expresión variable ocasionada por defectos en la vía de señalización del receptor Notch debido a mutaciones en los genes JAGGED1 (95%) y NOTCH2 (2,5%). Se encuentra clasificada, y reconocida por el Ministerio de Salud de la Nación, como una enfermedad poco frecuente con una incidencia de aproximadamente 1 cada 30.000 recién nacidos vivos.1­3 Es considerada una enfermedad multisistémica cuyas principales manifestaciones son colestasis crónica, enfermedad cardíaca congénita, embriotoxón posterior, fenotipo facial característico y vértebras en alas de mariposa. Si bien las manifestaciones clínicas son muy variables, la predominante es la colestasis crónica neonata, donde habitualmente co-existen en diferentes grados de severidad: hepatoesplenomegalia, hiperbilirrubinemia conjugada, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y concentraciones elevadas de ácidos biliares y enzimas hepáticas. La colestasis suele intensificarse hasta la edad escolar y luego, en algunos niños, mejora o permanece estable. 2 Además, suelen presentar retraso del crecimiento, prurito y xantomas. El prurito se halla entre los más graves debidos a afecciones hepáticas, suele ser invalidante y se presenta a partir del segundo semestre de vida. 4 La evolución hacia una enfermedad hepática progresiva, cirrosis y fallo hepático, con indicación de trasplante hepático, acontece en el 21 a 31% de los casos. En niños menores de cinco años pueden considerarse como predictores de enfermedad hepática sostenida y grave, la presencia de concentraciones mayores de bilirrubina total de 6,5mg/dL, bilirrubina conjugada 4,5 mg/dl y colesterol 520 mg/dl. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de maralixibat para el tratamiento de personas con síndrome de Alagille. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 16 de enero de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (maralixibat [Supplementary Concept] OR maralixibat [tiab] OR livmarli [tiab]) AND ("Alagille Syndrome" [MESH] OR "Alagille Syndrome" [tiab] OR Arteriohepatic Dysplasia [tiab]). RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones referentes al uso de maralixibat en la indicación especificada por parte de las Sociedades Científicas y Agencias de evaluación de tecnologías sanitarias en Argentina y nivel mundial. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) del Reino Unido se encuentra evaluándolo. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de maralixibat para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille, por parte de las agencias regulatorias relevadas, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con un diseño de retirada y con un bajo número de pacientes. Este estudio mostraría que la utilización de este fármaco podría mejorar al mediano plazo, el prurito, los niveles de colesterol, de ácidos biliares y mejorar la calidad de vida reportada por los cuidadores respecto al estado basal. Otros estudios sostendrían que esos beneficios se podrían mantener al largo plazo. Si bien al mediano plazo no se observarían interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos graves, al largo plazo se ha descripto interrupciones principalmente debido a la aparición de hipertransaminasemia. Su comercialización se encuentra recientemente autorizada en Estados Unidos y Europa para el tratamiento del prurito colestásico en personas mayores a 2 meses de edad con síndrome de Alagille. Las agencias han otorgado la designación de medicamento huérfano y han advertido sobre la estrecha monitorización del hígado, mediante exámenes de laboratorio hepáticos y de vitaminas liposolubles. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo mensual medio estimado al precio de adquisición de referencia es excesivamente elevado (USD 67.760).

Eficacia y seguridad del Mindfulness en pacientes con cáncer y ansiedad / Efficacy and safety of Mindfulness in patients with cancer and anxiety

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico fue generado como apoyo para la implementación de la Guía de Práctica Clínica de Diagnóstico y Tratamiento de la Ansiedad para Pacientes Adultos con Cáncer aprobada con Resolución Jefatural Nº 674-2018-J/INEN para su envío al Equipo Funcional de Salud Mental Oncológica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas ­ EFSMO-INEN. La pregunta PICO (P: pacientes adultos con cáncer; I: Mindfulness [Mindfulness Basado en la Reducción del Estrés, Mindfulness Basado en Terapia Cognitiva, Mindfulness Basado en la Terapia del Arte, Mindfulness Basado en la Recuperación del Cáncer] e intervenciones basadas en mindfulness; C: Lista de Espera / No comparador; O: reducción de ansiedad) fue consensuada con el equipo de psicólogos especialistas de INEN y profesionales metodólogos de UNAGESP. a. Cuadro clínico: La ansiedad es una condición compuesta por sintomatología psicológica y prevalentemente fisiológica que afecta la calidad de vida del individuo. Se considera a la ansiedad como adaptativa, si los síntomas son proporcionales a la situación real, la cual puede ser transitoria (mientras existe el estímulo/situación) y por tanto, la persona puede ser funcional en sus actividades habituales. En pacientes con cáncer, la ansiedad cobra un valor esperado, puesto que el estímulo (enfermedad) representa una amenaza real frente a la integridad del mismo, generando un impacto psicosocial, familiar, económico y por ende en la calidad de vida. No obstante, si la sintomatología es exacerbada, e interfiere en la funcionalidad y adaptación del paciente al proceso de enfermedad, esta puede clasificarse dentro de alguno de los trastornos de ansiedade. b. Tecnología sanitária: El mindfulness es una psicoterapia de tercera generación, para el tratamiento de la ansiedad en pacientes adultos con cáncer. El mindfulness es un abordaje psicoterapéutico desarrollado inicialmente por Jon Kabat-Zinn, a través de un programa denominado "Mindfulness para la Reducción del Estrés"/Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR) en la cual se ejercita la consciencia a través de prestar atención en el momento presente sin juzgar, ni evaluar la experiencia Existen otras modalidades de mindfulness para el abordaje de la ansiedad en pacientes adultos con cáncer. Entre las que poseen mayores estudios en pacientes oncológicos se consideran al Mindfulness Basado en la Terapia Cognitiva (MBCT), el Mindfulness Basado en la Terapia del Arte (MBAT), Mindfulness Basado en la Recuperación del Cáncer (MBCR) entre otras intervenciones basadas en el mindfulness. La presente Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) selecciona los cuatros tipos de mindfulness con mayor evidencia, encontrados en diversas bases de datos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS y COCHRANE Library, hasta Noviembre de 2022. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de oncología; y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas (RS), dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y un estudio observacional. No se identificaron Evaluaciones de Tecnología Sanitarias (ETS) ni Evaluaciones Económicas (EE) elaboradas en el Perú que puedan responder la pregunta PICO. CONCLUSIONES: La evidencia identificada en relación al mindfulness en pacientes adultos con cáncer para la reducción de la ansiedad, reportaron un impacto positivo en los desenlaces de eficacia de: reducción de los síntomas de ansiedad de manera significativa según las escalas validadas en los ECAs. Sin embargo, el seguimiento de la mejoría es variable según los tratamientos oncológicos a los que los pacientes son sometidos y por los eventos adversos de los mismos. Con respecto al desenlace de seguridad no se encontraron estudios que valoren este aspecto.

Sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, en CHILD-PUGH clase A / Sorafenib in the treatment of inoperable or metastatic hepatocellular carcinoma, without previous systemic treatment, in CHILD-PUGH class A

INTRODUCCIÓN: Hepatocarcinoma es la neoplasia con la séptima incidencia más frecuente y la cuarta mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-Turcotte-Pugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico, debido a las comorbilidades de fondo, insuficiencia hepática y mayor riesgo de infecciones. TECNOLOGÍA: Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. Ha sido empleado en el tratamiento de neoplasias malignas, incluido hepatocarcinoma. MÉTODOS: Se plantea la pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de Hepatocarcinoma no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, con CHILD-PUGH Clase A, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de sorafenib en comparación con Placebo?". Se tomaron como objetivos de estudio la sobrevida libre de progresión (SLP), sobrevida global (SG) y toxicidad. En base a la pregunta PICO, se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA y TRIP DATABASE. DISCUSIÓN: Hepatocarcinoma es la séptima neoplasia con mayor incidencia y la cuarta con mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-TurcottePugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico. Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. La experiencia en el INEN apunta que Sorafenib fue empleado en 03 pacientes durante el año 2019, 20 pacientes en el 2020, 20 pacientes en el 2021 y 03 paciente durante lo que va del año 2022 (Gráfico N°3). Veinte pacientes con CHC recibieron sorafenib durante el año 2021. Todos los pacientes tenían diagnostico CHC irresecablemetastásico, Child Pugh A, durante el año 2021. El 25% eran mujeres, con edad media de 53.5 años (40% eran menores de 40 años). La media de tiempo de tratamiento fue 6.15 meses, similar al obtenido en el estudio SHARP. El 25% recibió entre 11-13 cursos de sorafenib. El 16% continúan sorafenib hasta la fecha. Con respecto a la toxicidad; se reportaron: astenia, dolor abdominal, descamación, anemia, plaquetopenia, mucositis, síndrome mano-pie, hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, diarrea y náuseas. La toxicidad grado 3-4 reportada fue: dérmica, anemia e hipertransaminasemia. Un paciente descontinuo terapia por toxicidad dérmica grado 3, cuatro pacientes descontinuaron terapia por descompensación de cirrosis hepática. Un paciente descontinuo terapia por perderse de vista tras pandemia por covid-19. El 80% (16) descontinuó por progresión de enfermedad. CONCLUSIONES: El carcinoma hepatocelular es una de las neoplasias con mayor mortalidad en nuestro país. Las opciones de tratamiento para carcinoma hepatocelular irresecable/metastásico son limitadas o inaccesibles en nuestro país. Evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica internacionales recomiendan el empleo de sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, ECOG 0-2. 02 RS/MA es seguro y eficaz (mejora estadísticamente la SLP y SG) con sorafenib en comparación con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. 02 ECAs reporta que sorafenib es seguro y eficaz en carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. Agencias regulatorias internacionales (FDA. EMA) recomiendan el empleo de sorafenib en la población de interés. La experiencia de terapia en el INEN sugiere que el tratamiento con sorafenib es seguro y eficaz en la población de interés. Ante lo presentado y discutido en reunión de la UFETS, se decide aprobar el empleo de Sorafenib en los pacientes con hepatocarcinoma avanzado/irresecable, con buena condición clínica (ECOG 0-1) y Child-Pugh A.

Détection de la mutation T790M de l'exon 20 du gène EGFR dans le cancer du poumon résistant aux inhibiteurs de l'EGFR sur ADN tumoral circulant (biopsie liquide) / Circulating tumour DNA (liquid biopsy)-based EGFR exon 20 T790M mutation detection in advanced non-small cell lung cancer after previous EGFR-directed therapy

DEMANDEUR: Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec Université Laval. OBJECTIF DE L'ANALYSE: L'analyse proposée vise à effectuer la détection de la mutation T790M du gène EGFR (EGFR-T790M) responsable de la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) à partir de l'ADN tumoral circulant d'un patient atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). CONTEXTE DE LA DEMANDE: Approximativement 60 % des patients atteints d'un CPNPC et traités avec un ITK de 1re ou de 2e génération vont développer la mutation de résistance EGFR-T790M et avoir besoin d'un changement thérapeutique. Bien qu'une analyse permettant notamment de détecter cette mutation à partir d'une biopsie tissulaire soit consignée dans le Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (ci-après nommé « Répertoire ¼), la présente demande vise à détecter la mutation EGFR-T790M à partir d'échantillons de biopsie liquide, une autre méthode de prélèvement qui permet au patient d'éviter la biopsie tissulaire, les risques qui y sont associés et d'obtenir un changement thérapeutique plus rapidement. NOMBRE D'ANALYSES PRÉVUES: Le demandeur avait originalement prévu que, annuellement, entre 160 et 250 tests seraient nécessaires pour servir la population locale et 2 000 pour l'ensemble du Québec. Or, l'inscription de l'osimertinib en 1re intention de traitement des CPNPC avec mutations activatrices de l'EGFR entraîne une réduction importante du nombre de patients dont l'état nécessitera éventuellement une détection de la mutation EGFRT790M par biopsie liquide selon l'utilisation prévue par le demandeur. Les données de la RAMQ ont révélé que quelques patients continuent de recevoir des ITK de 1re et de 2e génération et sont susceptibles de tirer avantage de cette analyse. MÉTHODOLOGIE: La démarche d'évaluation comprend une revue rapide de la littérature scientifique et grise de même que des consultations menées auprès d'experts et d'autres parties prenantes. Un rapport d'évaluation portant sur la pertinence de recourir à la biopsie liquide dans le même contexte que la présente demande a été publié par Health Quality Ontario (HQO) en mars 2020. Ce rapport comporte une évaluation de la performance diagnostique, de l'utilité clinique, de la sécurité, de l'efficience et de l'impact budgétaire de même qu'une analyse des préférences et des valeurs selon la perspective du patient. Le rapport de HQO a été jugé de bonne qualité méthodologique et constitue la principale source de données de la présente évaluation. L'ensemble des données scientifiques, contextuelles et expérientielles a été interprété et apprécié à l'aide d'une grille-synthèse pour guider le processus de délibération du Comité scientifique des analyses de biologie médicale (CSABM). DONNÉES PUBLIÉES: Performance diagnostique: Selon le rapport d'évaluation de Health Quality Ontario publié en 2020, la concordance des résultats d'une détection de la mutation EGFRT790M entre la biopsie liquide et la biopsie tissulaire varierait de 50 % à 96 %. La sensibilité et la spécificité, la valeur prédictive négative (VPN) et la valeur prédictive positive (VPP) sont respectivement de 68 % [46 % - 88 %], 86 % [62 % - 99 %], 61 % et 89 %. L'utilisation de la droplet digital PCR (ddPCR) augmenterait la fréquence de détection positive de la mutation EGFR-T790M par biopsie liquide. Utilité clinique: HQO n'a repéré aucune donnée sur l'utilisation de la biopsie liquide comme méthode de triage (biopsie liquide + biopsie tissulaire) comparativement à la biopsie tissulaire seule. Toutefois, les études consultées soulignent qu'une fraction des porteurs de la mutation EGFR-T790M (17,8 %) sont identifiés grâce à l'utilisation de la biopsie liquide pour trier les patients résistants aux inhibiteurs des ITK de 1re et 2e génération et pour lesquels la biopsie tissulaire est évitée. En cas de détection de la mutation EGFR-T790M, l'impact sur la prise en charge demeurerait le même quelle que soit la méthode employée car, lorsque la biopsie est positive, le traitement est amorcé. Un gain de survie sans progression de 9,7 mois a été rapporté pour ces deux méthodes. PERSPECTIVE DES PATIENTS: Selon le rapport de HQO, les patients percevraient la biopsie liquide comme une approche plus rapide et plus pratique du fait qu'ils n'auraient pas à attendre plusieurs semaines pour obtenir un rendezvous pour subir une biopsie tissulaire qui pourrait nécessiter un déplacement vers un centre spécialisé plus éloigné. Ils auraient aussi exprimé de la peur et même de la panique relativement au processus de prélèvement de l'échantillon tissulaire qui nécessite une aiguille de gros calibre. POSITIONS ET ORIENTATIONS D'ORGANISMES D'INTÉRÊ: Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et plusieurs comités d'experts ont recommandé l'utilisation de la biopsie liquide chez un patient qui est médicalement incapable de supporter l'échantillonnage effractif que requiert la biopsie tissulaire. L'ensemble des sociétés savantes recommandent l'utilisation de la biopsie tissulaire lorsque le résultat de la biopsie liquide est négatif. Toutefois, ils soulignent que la biopsie liquide ne devrait pas remplacer la biopsie tissulaire. En revanche, un résultat positif de la biopsie liquide devrait obtenir la même attention qu'un résultat positif de la biopsie tissulaire. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE: La biopsie liquide comme méthode de triage est moins coûteuse et plus efficace que la biopsie tissulaire pour détecter la mutation EGFRT790M. Toutefois, lorsqu'on tient compte des avantages cliniques et des coûts liés à l'usage des traitements subséquents, le ratio coûtutilité incrémental est élevé, en raison notamment de l'inefficience de l'osimertinib. Depuis l'inscription aux listes des médicaments de l'osimertinib comme traitement de 1re intention, la population admissible à une biopsie liquide décroît continuellement. Le nombre actuel de personnes qui recevraient des ITK de 1re et 2e génération a été estimé à 32 selon les données de la RAMQ et à 40 en incluant les patients couverts par une assurance privée. Ces analyses estiment les économies de laboratoire à 460 $, mais elles anticipent que 5 patients supplémentaires pourraient recevoir l'osimertinib pour un impact budgétaire net d'environ 537 000 $ au cours des trois prochaines années. POSITION DES EXPERTS CONSULTÉS: Les experts consultés sont favorables à l'utilisation de la biopsie liquide dans le contexte décrit par le demandeur. Ils n'ont pas soulevé d'enjeu en particulier en dehors de la pertinence restreinte de cette analyse étant donné l'inscription récente du traitement osimertinib en 1re intention. L'émergence rapide de nombreuses indications de la biopsie liquide serait imminente et constituerait une révolution technologique et oncologique. ENJEUX PARTICULIERS: Au Québec, l'analyse est principalement employée en contexte de recherche. Des enjeux éthiques et cliniques liés à la biopsie liquide tels que la présence de faux négatifs en raison d'une sensibilité plus faible et la nécessité d'évaluer la survie globale des patients atteints de CPNPC en appliquant cette technique ont également été rapportés dans la littérature. RECOMMANDATION: Suivant une délibération par les membres du CSABM sur l'ensemble de la preuve, y compris la perspective des experts consultés, l'INESSS recommande d'introduire la détection de la mutation EGFR-T790M sur ADN tumoral circulant au Répertoire.

REQUESTER: Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de QuébecUniversité Laval. PURPOSE OF TEST: The test is designed to detect the EGFR gene T790M mutation (EGFRT790M), which is responsible for resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs), in circulating tumour DNA in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. BACKGROUND TO THE REQUEST: Approximately 60% of NSCLC patients treated with a 1st- or 2ndgeneration TKI will develop the EGFR-T790M resistance mutation and require a change in therapy. Although a test used to detect this mutation from a tissue biopsy is listed in the Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (hereinafter the "Répertoire"), the present request concerns the detection of the EGFRT790M mutation in samples obtained by liquid biopsy, an alternative specimen collection method that enables the patient to avoid a tissue biopsy and the associated risks, and to obtain a change in therapy more quickly. EXPECTED NUMBER OF TESTS: The requester had originally anticipated that between 160 and 250 tests would be required annually to serve the local population and 2000 for all of Québec. However, the listing of osimertinib as a 1st-line therapy for NSCLC with EGFR-activating mutations is resulting in a significant reduction in the number of patients who will possibly require EGFRT790M mutation testing by liquid biopsy, based on the use anticipated by the requester. RAMQ data show that a few patients continue to receive 1st- or 2nd-generation TKIs and are likely to benefit from this test. METHODOLOGY: The assessment process included a rapid review of the scientific and grey literature, and consultations with experts and other stakeholders. An assessment report on the relevance of using liquid biopsy in the same context as this request was published by Health Quality Ontario (HQO) in March 2020. The report includes an assessment of its diagnostic performance, clinical utility, safety, cost-effectiveness and budget impact, and an assessment of patient preferences and values. The HQO report was deemed to be of good methodological quality and is the main source of data for the present assessment. All the scientific, contextual and experiential data were interpreted and assessed using a synthesis grid to guide the Comité scientifique des analyses de biologie médicale (CSABM)'s deliberation process. PUBLISHED DATA: Diagnostic performance: According to the Health Quality Ontario assessment report published in 2020, the concordance rate for EGFR-T790M mutation detection results between liquid biopsy and tissue biopsy ranges from 50% to 96%. The sensitivity and specificity, negative predictive value (NPV) and positive predictive value (PPV) are 68% [46%-88%], 86% [62%-99%], 61% and 89%, respectively. The use of droplet digital PCR (ddPCR) appears to increase the rate of positive detection of the EGFR-T790M mutation by liquid biopsy. Clinical utility: HQO did not find any data on the use of liquid biopsy as a triage test (liquid biopsy + tissue biopsy) versus tissue biopsy alone. However, the studies examined note that a proportion of EGFR-T790M mutation carriers (17.8%) are identified through the use of liquid biopsy to detect 1st- or 2nd-generation TKI-resistant patients, who thus avoid a tissue biopsy. If the EGFR-T790M mutation is detected, the impact on management would remain the same, regardless of the method used, because when the biopsy is positive, treatment is initiated. A 9.7-month gain in progression-free survival was reported for both methods. PATIENT PERSPECTIVE: According to the HQO report, patients perceived liquid biopsy as a faster and more convenient approach because they would not have to wait several weeks to get an appointment for a tissue biopsy, which could require a trip to a specialized centre that might be further away. They also expressed fear and even panic about the tissue sample collection procedure, in which a large-gauge needle is used. POSITIONS AND PERSPECTIVES OF ORGANIZATIONS OF INTEREST: The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) and a number of expert panels have recommended the use of liquid biopsy in patients who are medically unable to tolerate the invasive specimen collection involved in a tissue biopsy. All the learned societies recommend the use of tissue biopsy when the liquid biopsy result is negative. However, they stress that liquid biopsy should not replace tissue biopsy. In any event, a positive liquid biopsy result should be given the same attention as a positive tissue biopsy result. ECONOMIC EVALUATION: Liquid biopsy as a triage test is less expensive and more effective than tissue biopsy in detecting the EGFR-T790M mutation. However, when the clinical benefits and costs of the subsequent treatments are factored. in, the incremental cost-utility ratio is high, in part because of osimertinib's non-cost-effectiveness. Since the listing of this drug as a 1st-line therapy in the formularies, the liquid biopsy-eligible population has been steadily decreasing. The current number of people receiving 1st- or 2nd-generation TKIs was estimated to be 32, based on RAMQ data, and 40 if patients with private insurance are included. These analyses estimate the laboratory savings at $460, but they anticipate that 5 additional patients could receive osimertinib, for a net budget impact of approximately $537,000 over the next 3 years. POSITION OF THE EXPERTS CONSULTED: The experts consulted support the use of liquid biopsy in the context defined by the requester. They did not raise any specific issues, apart from the limited relevance of this test, given the recent listing of osimertinib as a 1st-line therapy. The rapid emergence of a large number of indications for liquid biopsy appears to be imminent and would constitute a technological and oncologic revolution. SPECIFIC ISSUES: In Québec, liquid biopsy is used primarily in research settings. Ethical and clinical issues associated with this test, such as false negatives due to lower sensitivity and the need to assess overall survival in NSCLC patients in whom this technique is used, have also been reported in the literature. RECOMMENDATION: Based on the deliberation, by the CSABM's members, of all the evidence, including the perspective of the experts consulted, INESSS recommends that circulating tumour DNA-based EGFR-T790M mutation detection be included in the Répertoire

Eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-tnf (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-il17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab / Efficacy and safety of guselkumab in the treatment of adult patients with active, moderate to severe psoriasis vulgaris with inadequate response or intolerance to six lines of treatment: conventional topical therapy (beclomethasone or clobetasol), phototherapy, conventional systemic therapy (acitretin, methotrexate or cyclosporine ), other anti-tnf (adalimumab and etanercept) other than infliximab

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab. ASPECTOS GENERALES: La psoriasis es la enfermedad dermatológica crónica e inmunitaria más frecuente, que afecta a más de 60 millones de adultos y niños en el mundo (WHO, 2016), con una prevalencia de alrededor de 2.5 % en el Perú (Rodríguez-Zúñiga, 2016). Esta enfermedad presenta varios fenotipos, donde destaca la presentación en placas, también conocida como psoriasis vulgar (Greb, 2016). Este fenotipo es el más común, y se caracteriza por la presencia de placas circunscritas, simétricas, con zonas eritematosas, gruesas y escamosas que aparecen frecuentemente en cuero cabelludo, tronco y extremidades (superficies extensoras) (Griffiths et al., 2021). La psoriasis suele clasificarse en leve, moderada y severa, y se rige de las mediciones de la Psoriasis Area and Severity Index (PASI), la Body surface area (BSA) y la calidad de vida medida a partir del Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Finlay, 2015; Robinson et al., 2012). La enfermedad severa se define cuando el paciente presenta un BSA de más del 10 %, y más de 10 puntos en la DLQI (Daudén et al., 2016). Los pacientes con psoriasis vulgar que tienen un compromiso severo requieren cualquiera de los tratamientos sistémicos convencionales (metotrexato, ciclosporina o acitretin) y fototerapia. Cuando estos medicamentos no producen una respuesta adecuada, se administran terapias biológicas (Paolo Gisondi et al., 2017). Las terapias biológicas tienen una inhibición dirigida de las vías del sistema inmune que implican citoquinas específicas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL)-17 y la IL-23 (Fellner, 2016). La decisión de cuándo y cómo progresar en los algoritmos de tratamiento se basa en objetivos de tratamiento; los cuales están relacionados con medidas de resultados y el impacto de la enfermedad en la calidad de vida (Mrowietz et al., 2011). Actualmente, el objetivo final del tratamiento es la remisión completa o casi completa de las lesiones cutáneas, y una mejora del 90 % o más del PASI que suelen evaluarse a las 12 o 16 semanas, que es el resultado más relevante del tratamiento en la enfermedad severa (Daudén et al., 2016; P. Gisondi et al., 2017; Piaserico et al., 2014). Cuando no se alcanzan estos objetivos, se puede aumentar la dosis, reducir el intervalo de tiempo entre las administraciones o realizar combinaciones de medicamentos. Cuando estas estrategias no funcionan se indica el cambio de medicamento (Piaserico et al., 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica amplia y exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de guselkumab en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos bibliográficas PubMed, The Cochrane Library y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de la información generada en las páginas web de grupos o instituciones que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en las principales instituciones o sociedades especializadas en reumatología: la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Además, se llevó a cabo una búsqueda manual en el motor de búsqueda Google utilizando los términos: "Psoriasis guidelines"; revisando en las diez primeras páginas de resultados, a fin de poder identificar otras publicaciones de relevancia que pudiesen haber sido omitidas por la estrategia de búsqueda o que no hayan sido publicadas en las bases de datos bibliográficas consideradas. Finalmente, se realizó una búsqueda manual en ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta enero de 2021, se identificaron: una guía de práctica clínica (GPC) (BAD, 2020), y tres ECA fase III (Reich et al., 2019; Blauvelt et al., 2017; Reich et al., 2017). Por otro lado, se excluyeron tres GPC (AAD, 2019; EGDG, 2020; EDF, 2015) debido a que no brindan recomendaciones específicas para pacientes que han fallado a múltiples terapias. Además, se excluyeron seis ETS (SMC, 2018; HAS, 2018; IQWiG, 2018; ICER, 2018; NICE, 2018; CADTH, 2018) porque realizaron evaluaciones de guselkumab en una población que no corresponde a la población PICO. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e InvestigaciónIETSI no aprueba el uso de guselkumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar activa, moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a seis líneas de tratamiento: terapia tópica convencional (beclometasona o clobetasol), fototerapia, terapia convencional sistémica (acitretin, metotrexate o ciclosporina), otros anti-TNF (adalimumab y etanercept) diferentes a infliximab, anti-IL17 (secukinumab), y antecedentes de tuberculosis activa o latente ante el uso de infliximab, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

The Cost-Effectiveness of Supplemental Carnosine in Type 2 Diabetes.

In this paper, we assess the cost-effectiveness of 1 g daily of carnosine (an over the counter supplement) in addition to standard care for the management of type 2 diabetes and compare it to standard care alone. Dynamic multistate life table models were constructed in order to estimate both clinical outcomes and costs of Australians aged 18 years and above with and without type 2 diabetes over a ten-year period, 2020 to 2029. The dynamic nature of the model allowed for population change over time (migration and deaths) and accounted for the development of new cases of diabetes. The three health states were 'Alive without type 2 diabetes', 'Alive with type 2 diabetes' and 'Dead'. Transition probabilities, costs, and utilities were obtained from published sources. The main outcome of interest was the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) in terms of cost per year of life saved (YoLS) and cost per quality-adjusted life year (QALY) gained. Over the ten-year period, the addition of carnosine to standard care treatment resulted in ICERs (discounted) of AUD 34,836 per YoLS and AUD 43,270 per QALY gained. Assuming the commonly accepted willingness to pay threshold of AUD 50,000 per QALY gained, supplemental dietary carnosine may be a cost-effective treatment option for people with type 2 diabetes in Australia.

Carbon emissions reductions from Indonesia's moratorium on forest concessions are cost-effective yet contribute little to Paris pledges.

International initiatives for reducing carbon emissions from deforestation and forest degradation (REDD+) could make critical, cost-effective contributions to tropical countries' nationally determined contributions (NDCs). Norway, a key donor of such initiatives, had a REDD+ partnership with Indonesia, offering results-based payments in exchange for emissions reductions calculated against a historical baseline. Central to this partnership was an area-based moratorium on new oil palm, timber, and logging concessions in primary and peatland forests. We evaluate the effectiveness of the moratorium between 2011 and 2018 by applying a matched triple difference strategy to a unique panel dataset. Treated dryland forest inside moratorium areas retained, at most, an average of 0.65% higher forest cover compared to untreated dryland forest outside the moratorium. By contrast, carbon-rich peatland forest was unaffected by the moratorium. Cumulative avoided dryland deforestation from 2011 until 2018 translates into 67.8 million to 86.9 million tons of emissions reductions, implying an effective carbon price below Norway's US$5 per ton price. Based on Norway's price, our estimated cumulative emissions reductions are equivalent to a payment of US$339 million to US$434.5 million. Annually, our estimates suggest a 3 to 4% contribution to Indonesia's NDC commitment of a 29% emissions reduction by 2030. Despite the Indonesia-Norway partnership ending in 2021, reducing emissions from deforestation remains critical for meeting this commitment. Future area-based REDD+ initiatives could build on the moratorium's outcomes by reforming its incentives and institutional arrangements, particularly in peatland forest areas.

Cost-utility analysis of traditional drug therapy with and without exercise program for hypertensive patients in real-life data primary health care

Abstract Aim: The study aimed to conduct a cost-utility analysis of traditional drug therapy (TDT) provided for hypertensive patients at primary care in comparison to the protocol based on combination with an exercise program (TDT+E) in real-life conditions, adopting a health system perspective. Methods: Longitudinal study based on enrollment of 49 hypertensive adults distributed into two groups, for 12 months. Quality-adjusted life years were estimated using health-related quality of life. Direct health care costs were calculated including inputs and human resources in primary care from medical records. Sensitivity analysis was performed based on multivariate and probabilistic scenarios. Results: Incremental cost-effectiveness ratios of TDT+E in comparison to TDT were +79.69. Sensitivity analysis showed that TDT+E presented advantages considering uncertainties. Conclusion: Our findings show that exercise programs may improve quality of life and life expectancy among hypertensive patients.

Canabidiol 200mg/ml para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos / Cannabidiol 200mg/ml for the treatment of children and adolescents with epilepsy refractory to antiepileptic drugs

INTRODUÇÃO: Crianças e adolescentes com epilepsia enfrentam importantes impactos em qualidade de vida devido a interferência em atividades da vida diária e estigma social, além dos eventos adversos provocados pelos medicamentos antiepilépticos. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Epilepsia (2018) inclui os medicamentos: valproato de sódio, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etossuximida, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, primidona, topiramato e vigabatrina. Entretanto, cerca de 30% dos pacientes são considerados refratários aos medicamentos, quando permanecem apresentando crises epilépticas apesar do uso de pelo menos dois antiepilépticos, tanto em monoterapia como em combinação. Nesses casos, as alternativas disponíveis são o tratamento cirúrgico ou estimulação elétrica do nervo vago. Outras opções têm sido buscadas por pacientes, famílias e profissionais de saúde, destacando-se o uso medicinal da cannabis. TECNOLOGIA: Canabidiol. PERGUNTA: O canabidiol é eficaz, efetivo e seguro no tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência disponível de eficácia, efetividade e segurança do canabidiol em crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos é baseada em três ensaios clínicos randomizados (ECR), controlados por placebo, e suas extensões abertas, que incluíram pacientes com síndromes específicas de epilepsia refratária: Síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) e Síndrome de Dravet (SD). Também foram identificados seis estudos observacionais sem grupo controle e uma revisão sistemática com meta-análise dos resultados dos ECR. Ao todo foram incluídos 1.487 pacientes, e acompanhamento entre 12 e 144 semanas. Observou-se benefício estatístico em qualidade de vida (QOFCE) após três meses de tratamento com canabidiol (diferença entre médias=8,12; desvio padrão=9,85; p< 0,001; n=48) e redução de cerca de 50% na frequência de crises epilépticas totais por até 2 anos. Nesse período, entre 40% e 60% dos pacientes atingem pelo menos 50% de redução na frequência de crises epilépticas totais e cerca de 30% dos pacientes atingem pelo menos 75% de redução. Menos de 10% dos pacientes chegam a ficar sem crises epilépticas. Foram relatados 22 óbitos entre os pacientes tratados por até 3 anos. Acima de 80% dos pacientes relatam eventos adversos ao longo de 3 anos de acompanhamento, sendo os mais comuns: sonolência, redução de apetite, diarreia, vômito e perda de peso. Entre 20% e 40% dos pacientes apresentaram eventos adversos graves nesse período, sendo o mais comum o estado de mal epiléptico. A perda de seguimento mostrou-se progressiva ao longo do acompanhamento, sendo de até 10% nos primeiros 6 meses, 24% em 2 anos e chegando a 65% em 3 anos. Cerca de 10% dos casos de interrupção do tratamento ocorrem devido a eventos adversos. A certeza da evidência foi considerada entre moderada e muito baixa a depender do desfecho. As penalizações ocorreram devido a evidência indireta (população e intervenção), risco de viés (no caso dos estudos observacionais sem grupo controle) e imprecisão. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O uso de canabidiol como terapia adjuvante nas síndromes de Lennox-Gastaut e de Dravet resulta em benefício clínico aos pacientes, mediante incremento de gastos quando considerados parâmetros médios, resultando em RCEI de R$ 1,6 mil por crise evitada e de R$ 3,6 milhões por QALY ganho. Os valores foram considerados bastante elevados, considerando o baixo custo estimado para o tratamento da crise epiléptica ou ainda valores de limiar usualmente adotados para QALY (0,7 a 3 PIB per capita). Além disso, quando considerada incerteza, o benefício clínico não é confirmado tanto para crises evitadas, quanto para QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir da proposta de preço apresentada pela empresa Prati-Donaduzzi, de R$ 1.850,41 por unidade com incidência tributária ou R$ 1.497,42 sem incidência tributária, estimou-se um custo anual médio do tratamento de R$ 74.865 e R$ 60.584, respectivamente, por paciente. O impacto orçamentário foi estimado para pacientes com as Síndromes de Lennox-Gastaut e Dravet, com idade entre 2 e 17 anos, no âmbito do SUS, considerando apenas os custos diretos com a aquisição da tecnologia, em horizonte temporal de cinco anos (2021 a 2025). A população foi estimada a partir de demanda aferida, aplicando-se crescimento linear de 2% ao ano e restringindo-se a 30% a proporção de pacientes com resposta inadequada ou insuficiente aos medicamentos antiepilépticos disponíveis. A dose de canabidiol foi fixada em 20mg/kg/dia, com cálculo de peso baseado no percentil 50 das curvas de crescimento da OMS. Para o preço com impostos, estimou-se que para atender toda a população elegível, formada por cerca de 1.000 pacientes ao ano, o impacto orçamentário anual seria em torno de R$ 80 milhões, com R$ 416.358.156 acumulados em cinco anos. Com taxas de difusão chegando a 50% e 85% no quinto ano após a incorporação, o impacto acumulado seria de R$ 126.556.164 e R$ 231.470.061, respectivamente. Para o preço sem impostos, o impacto orçamentário anual para toda a população elegível seria de até R$ 70 milhões, com R$ 336.932.371 acumulados em cinco anos. O impacto orçamentário com as menores taxas de difusão foi estimado em R$ 102.413.914 com difusão mais lenta (até 50%) e R$ 187.314.108 com difusão intermediária (até 85%). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados dois medicamentos potenciais para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária, em fase 3 ou 4 de pesquisa clínica: rituximabe e vatiquinona. Os medicamentos identificados não possuem registro na Anvisa, FDA ou EMA para essa indicação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos correspondem a uma grande parcela de pacientes, com importante carga de doença. A evidência de melhor qualidade disponível inclui apenas pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut e Síndrome de Dravet, nos quais observou-se benefício em redução na frequência de crises epilépticas, com gastos incrementais para o SUS de R$ 1,6 mil por crise evitada. A partir do impacto orçamentário estimado apenas para essas síndromes, espera-se gasto anual de até R$ 80 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário consideraram que as evidências disponíveis incluíram poucos pacientes e apresentaram benefício clínico questionável e aumento importante de eventos adversos e descontinuação do tratamento, com resultados de custo-efetividade e impacto orçamentário elevados. Assim, os membros do Plenário deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do Canabidiol Prati-Donaduzzi 200mg/ml para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais. Consulta pública: A Consulta Pública nº 12/2021 foi realizada entre os dias 23/02/2021 e 15/03/2021, e posteriormente reaberta entre os dias 22/03/2021 e 31/03/2021. Ao todo, foram recebidas 4.661 contribuições, sendo 779 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 3.882 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Não foram apresentadas contribuições de empresas produtoras da tecnologia avaliada. As evidências científicas apresentadas não alteraram o corpo de evidências já analisado no relatório. Observou-se receptividade positiva à disponibilização pelo SUS de produtos à base de cannabis, mas não como canabidiol isolado e comercializado exclusivamente por uma única indústria farmacêutica. As contribuições foram ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar, a qual foi mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 97ª Reunião Ordinária, no dia 06 de maio de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do canabidiol para crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos no SUS, sem prejuízo a novas solicitações de incorporação futuras. Os membros da Conitec consideraram que não há evidências suficientes para justificar a incorporação de um produto de cannabis específico, considerando: a) grande variabilidade de apresentação dos produtos de cannabis; b) não comprovação de intercambialidade ou equivalência entre os produtos disponíveis e os que foram utilizados nos estudos clínicos; c) incertezas quanto a eficácia e magnitude do efeito dos produtos de cannabis para a indicação proposta; d) incertezas quanto a custo-efetividade e impacto orçamentário, com potencial de expansão da utilização para indicações além da população-alvo avaliada; e) relato de representante de pacientes com a condição clínica específica, indicando coerência com os eventos adversos identificados na literatura científica; e f) contribuições à consulta pública com entendimento ao encontro das argumentações apresentadas na recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 616/2021. DECISÃO: não incorporar o canabidiol para tratamento de crianças e adolescentes com epilepsias refratárias aos tratamentos convencionais, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 25, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.(AU)

Anticoagulantes orales directos en fibrilación auricular no valvular / Direct oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation

INTRODUCCIÓN: La fibrilación auricular (FA) representa un importante problema socio-sanitario, siendo la arritmia cardíaca más frecuente en la práctica clínica con una prevalencia actual del 1 al 2% de la población, y donde la FA no asociada a valvulopatías (FANV) es la forma más frecuente. Esta patología favorece la formación de trombos, cuyas complicaciones más severas son el tromboembolismo arterial periférico, el accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, la insuficiência cardiaca (IC) y la muerte. El tratamiento con anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (AVK) reduce el riesgo de eventos tromboembólicos, sin embargo, estos tienen una eficacia limitada y requieren controles hematológicos estrictos debido a que una proporción elevada de pacientes no se encuentren en rango óptimo de anticoagulación, siendo el tiempo en rango promedio en Argentina de 66,6% (IC 95%: 54 a 80%). El grupo terapéutico de anticoagulantes orales directos (ACODs), que no requieren de controles hematológicos tan estrictos y poseen rangos terapéuticos más estables, se postulan que serían tan o más efectivos que los AVK en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes FANV y podrían presentar un mejor perfil de seguridad en relación a la incidencia de sangrados asociados a la anticoagulación. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las guías de práctica clínica, políticas de cobertura y económicos del uso de ACODs (apixabán, dabigatrán, rivaroxabán) para pacientes con FANV. METODOLOGIÍA: Como resultado se incluyeron cuatro revisiones sistemáticas con metaanálisis, diez guías de práctica clínica, once políticas de cobertura, una revisión sistemática de evaluación de tecnologías sanitarias, diecisiete estudios de costo-efectividad, y se realizó un análisis de impacto presupuestario (AIP). RESULTADOS: Los resultados sobre eficacia y seguridad basados en ensayos clínicos, y validados en estudios de la vida real, han demostrado que ACODs tienen eficacia similar y un mejor perfil de seguridad que los AVK, debido principalmente al menor riesgo de complicaciones hemorrágicas. Por estos motivos las guías de práctica clínica de las principales sociedades científicas internacionales relevadas (Europa, Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda) posicionan a los ACODs como de primera elección frente a los AVK para pacientes con FANV. En relación a la evidencia económica relevada, los países de altos ingresos (Estados Unidos, Europa y Asia) reportan que los ACODs son estrategias costo-efectivas para los umbrales propuestos para cada país. Em América Latina, estudios económicos provenientes de Brasil y Colombia, evidencian resultados dispares especialmente como consecuencia de los costos de adquisición de los ACODs. En Argentina, los estúdios de costo-efectividad de apixabán y dabigatrán frente a AVK (warfarina) los consideran alternativas costoefectivas mientras que el AIP de elaboración propia estima que la incorporación de los ACODs, tanto en primera línea de tratamiento cómo en pacientes refractarios fuera de rango de anticoagulación, generaría un alto impacto presupuestario al sistema de salud argentino, principalmente debido a los elevados precios de adquisición de los ACODs en relación al acenocumarol. Los países de altos ingresos en general brindan cobertura pero existe disparidad entre sí es para primera línea de tratamiento o para pacientes fuera de rango de anticoagulación con AVK. En América Latina, los financiadores de salud relevados no cubren los ACODs para ninguna de las indicaciones evaluadas, mientras que en Colombia y Brasil fueron rechazados explícitamente por el alto costo según estúdios locales. CONCLUSIONES: Apixabán, dabigatrán y rivaroxabán presentan beneficios marcados en la mortalidad y algún grado de beneficio en la prevención de ACV isquémico e infarto de miocardio y presentan menos incidencia de sangrados intracraneales (y en algunos casos también menos sangrados mayores) en comparación con warfarina. Dependiendo del resultado de salud evaluado, varía el grado de certeza de la evidencia. Respecto a políticas de cobertura, los países de altos ingresos relevados brindan cobertura pero varían si es para primera línea de tratamiento o para pacientes fuera de rango de anticoagulación con AVK. En América Latina, los financiadores de salud identificados no cubren los ACODs para ninguna de las indicaciones; mientras que en Colombia y Brasil la cobertura fue rechazada explícitamente por el alto costo de los fármacos, en base a estudios locales.

Meias elásticas de compressão para o tratamento do linfedema de membros inferiores / Compressive elastic bands for the treatment of lower limb lymphedema

INTRODUÇÃO: O linfedema é uma doença crônica progressiva, ocasionada por insuficiência do processo de drenagem linfática, que causa edema tecidual. Não há nenhum tratamento curativo para o linfedema e no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), estão listados dois procedimentos de manejo do linfedema: o atendimento fisioterapêutico e o tratamento cirúrgico do linfedema. As meias elásticas de compressão seriam uma opção de tratamento autogerido, o que pode reduzir a sobrecarga do sistema por procedimentos eletivos. PERGUNTA: O uso de meias elásticas de compressão é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com linfedema primário ou secundário? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca recuperou duas coortes prospectivas. O estudo de Brambilla et al., 2006 demonstrou diferença estatisticamente significante na redução do volume dos membros inferiores (mensurada por uso de fita métrica em vários pontos dos membros inferiores) entre os pacientes que utilizaram as meias elásticas de compressão em relação aos pacientes do grupo controle (que não usaram as meias). Contudo, as circunferências dos membros inferiores foram reduzidas de maneira irregular, 40% dos pacientes tratados com as meias elásticas de compressão apresentaram aumento do volume do membro e apenas 16,67% das reduções foram consideradas satisfatórias. Já o estudo de Godoy et al., 2017, uma coorte do tipo antes e depois, demonstrou diferença estatisticamente significante entre as meias de compressão de 30/40 mmHg e as de 20/30 mmHg, sendo esta última não efetiva na manutenção do volume dos membros após quatro semanas em relação a linha de base. Porém, nessa última coorte, as meias elásticas de compressão foram utilizadas para manutenção do volume dos membros após redução completa do edema por outros procedimentos terapêuticos. Não foram encontrados estudos referentes à adesão das meias elásticas de compressão na população com linfedema. Nenhum dos estudos incluídos relatou dados de segurança. As duas coortes apresentaram baixa qualidade metodológica, uma vez que receberam 5 estrelas ou menos nas ferramentas de Newcastle-Ottawa. A certeza da evidência de todos os desfechos, avaliada pelo Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, foi muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi conduzida uma avaliação econômica do tipo árvore de decisão, comparando as meias elásticas de compressão com o cuidado convencional, na perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de 12 meses. A partir da estratégia escolhida, os indivíduos com linfedema seguem o curso de eventos sequenciais de sucesso terapêutico (redução clinicamente relevante do edema) e de falha terapêutica (redução não satisfatória do edema ou aumento do edema). O desfecho de efetividade foi retirado do estudo Brambilla et al., 2006. A estimativa dos números de sessões de fisioterapia e tratamento cirúrgico do linfedema foram feitas baseadas nos dados de uso dos procedimentos no Departamento de Informática do SUS. Assim, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 2.155,87 para que um paciente alcance uma redução do volume dos membros inferiores com o uso da intervenção das meias elásticas de compressão, comparado ao cuidado convencional. A análise de sensibilidade mostrou que, independentemente do custo de aquisição das meias elásticas e da frequência de realização dos procedimentos, a intervenção continua sendo dominada pelo cuidado convencional. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para um horizonte temporal de 5 anos, a incorporação das meias elásticas de compressão para linfedema ocasionaria um aumento de gastos estimados, em cinco anos, de R$117.900.922,59 a R$136.039.526,07, a depender da prevalência. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: O National Institute for Care Execellence e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health ainda não avaliaram o uso das meias compressivas no tratamento do linfedema de membros inferiores. Não foram encontrados relatos de incorporação das meias de compressão nas agências Scottish Medicines Consortium e Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis acerca da efetividade das meias elásticas de compressão em indivíduos com linfedema de membros inferiores são escassas e, de forma geral, de qualidade baixa. A avaliação econômica estimou uma RCEI R$ 2.155,87, ao passo que análise de impacto orçamentário estima um custo acumulado em cinco anos de até R$ 136 milhões no cenário de incorporação das meias elásticas de compressão. Não foram identificadas recomendações sobre o uso de meias elásticas no tratamento do linfedema em agências internacionais de ATS. Dessa forma, recomendações sobre o uso da tecnologia são permeadas de incertezas e devem ser realizadas com cautela. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 92ª reunião ordinária, realizada nos dias 04 de novembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS das meias elásticas de compressão como parte do tratamento de pacientes com linfedema de membros inferiores. Considerou-se, entre outros fatores, que, há escassez de evidências sobre o uso das meias elásticas de compressão no tratamento do linfedema de membros inferiores. Além disso, as poucas evidências disponíveis foram consideradas frágeis, com baixo número amostral e baixa qualidade, sendo, portanto, insuficientes para determinar com robustez a efetividade, a segurança, a custo-efetividade e o impacto orçamentário decorrente da incorporação das meias de compressão. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 64/2020 entre os dias 25/11/2020 e 14/12/2020. Foram recebidas 163 contribuições, sendo 93 contribuições de cunho técnico-científico e 70 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 84,7% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 94ª reunião ordinária, no dia 03 de janeiro de 2021, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação das meias elásticas de compressão para o tratamento de pacientes com linfedema. Os membros presentes entenderam que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. Foi assinado o registro de deliberação nº 585. DECISÃO: Não incorporar as meias elásticas de compressão como parte do tratamento de pacientes com linfedema de membros inferiores, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 03, publicada no Diário Oficial da União nº 34, seção 1, página 93, em 22 de fevereiro de 2021.

Reducing the Burden of Anemia and Neural Tube Defects in Low- and Middle-Income Countries: An Analysis to Identify Countries with an Immediate Potential to Benefit from Large-Scale Mandatory Fortification of Wheat Flour and Rice.

Using a predetermined set of criteria, including burden of anemia and neural tube defects (NTDs) and an enabling environment for large-scale fortification, this paper identifies 18 low- and middle-income countries with the highest and most immediate potential for large-scale wheat flour and/or rice fortification in terms of health impact and economic benefit. Adequately fortified staples, delivered at estimated coverage rates in these countries, have the potential to avert 72.1 million cases of anemia among non-pregnant women of reproductive age; 51,636 live births associated with folic acid-preventable NTDs (i.e., spina bifida, anencephaly); and 46,378 child deaths associated with NTDs annually. This equates to a 34% reduction in the number of cases of anemia and 38% reduction in the number of NTDs in the 18 countries identified. An estimated 5.4 million disability-adjusted life years (DALYs) could be averted annually, and an economic value of 31.8 billion United States dollars (USD) generated from 1 year of fortification at scale in women and children beneficiaries. This paper presents a missed opportunity and warrants an urgent call to action for the countries identified to potentially avert a significant number of preventable birth defects, anemia, and under-five child mortality and move closer to achieving health equity by 2030 for the Sustainable Development Goals.

Basic versus biofeedback-mediated intensive pelvic floor muscle training for women with urinary incontinence: the OPAL RCT.

BACKGROUND: Urinary incontinence affects one in three women worldwide. Pelvic floor muscle training is an effective treatment. Electromyography biofeedback (providing visual or auditory feedback of internal muscle movement) is an adjunct that may improve outcomes. OBJECTIVES: To determine the clinical effectiveness and cost-effectiveness of biofeedback-mediated intensive pelvic floor muscle training (biofeedback pelvic floor muscle training) compared with basic pelvic floor muscle training for treating female stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence. DESIGN: A multicentre, parallel-group randomised controlled trial of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of biofeedback pelvic floor muscle training compared with basic pelvic floor muscle training, with a mixed-methods process evaluation and a longitudinal qualitative case study. Group allocation was by web-based application, with minimisation by urinary incontinence type, centre, age and baseline urinary incontinence severity. Participants, therapy providers and researchers were not blinded to group allocation. Six-month pelvic floor muscle assessments were conducted by a blinded assessor. SETTING: This trial was set in UK community and outpatient care settings. PARTICIPANTS: Women aged ≥ 18 years, with new stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence. The following women were excluded: those with urgency urinary incontinence alone, those who had received formal instruction in pelvic floor muscle training in the previous year, those unable to contract their pelvic floor muscles, those pregnant or < 6 months postnatal, those with prolapse greater than stage II, those currently having treatment for pelvic cancer, those with cognitive impairment affecting capacity to give informed consent, those with neurological disease, those with a known nickel allergy or sensitivity and those currently participating in other research relating to their urinary incontinence. INTERVENTIONS: Both groups were offered six appointments over 16 weeks to receive biofeedback pelvic floor muscle training or basic pelvic floor muscle training. Home biofeedback units were provided to the biofeedback pelvic floor muscle training group. Behaviour change techniques were built in to both interventions. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was urinary incontinence severity at 24 months (measured using the International Consultation on Incontinence Questionnaire Urinary Incontinence Short Form score, range 0-21, with a higher score indicating greater severity). The secondary outcomes were urinary incontinence cure/improvement, other urinary and pelvic floor symptoms, urinary incontinence-specific quality of life, self-efficacy for pelvic floor muscle training, global impression of improvement in urinary incontinence, adherence to the exercise, uptake of other urinary incontinence treatment and pelvic floor muscle function. The primary health economic outcome was incremental cost per quality-adjusted-life-year gained at 24 months. RESULTS: A total of 300 participants were randomised per group. The primary analysis included 225 and 235 participants (biofeedback and basic pelvic floor muscle training, respectively). The mean 24-month International Consultation on Incontinence Questionnaire Urinary Incontinence Short Form score was 8.2 (standard deviation 5.1) for biofeedback pelvic floor muscle training and 8.5 (standard deviation 4.9) for basic pelvic floor muscle training (adjusted mean difference -0.09, 95% confidence interval -0.92 to 0.75; p = 0.84). A total of 48 participants had a non-serious adverse event (34 in the biofeedback pelvic floor muscle training group and 14 in the basic pelvic floor muscle training group), of whom 23 (21 in the biofeedback pelvic floor muscle training group and 2 in the basic pelvic floor muscle training group) had an event related/possibly related to the interventions. In addition, there were eight serious adverse events (six in the biofeedback pelvic floor muscle training group and two in the basic pelvic floor muscle training group), all unrelated to the interventions. At 24 months, biofeedback pelvic floor muscle training was not significantly more expensive than basic pelvic floor muscle training, but neither was it associated with significantly more quality-adjusted life-years. The probability that biofeedback pelvic floor muscle training would be cost-effective was 48% at a £20,000 willingness to pay for a quality-adjusted life-year threshold. The process evaluation confirmed that the biofeedback pelvic floor muscle training group received an intensified intervention and both groups received basic pelvic floor muscle training core components. Women were positive about both interventions, adherence to both interventions was similar and both interventions were facilitated by desire to improve their urinary incontinence and hindered by lack of time. LIMITATIONS: Women unable to contract their muscles were excluded, as biofeedback is recommended for these women. CONCLUSIONS: There was no evidence of a difference between biofeedback pelvic floor muscle training and basic pelvic floor muscle training. FUTURE WORK: Research should investigate other ways to intensify pelvic floor muscle training to improve continence outcomes. TRIAL REGISTRATION: Current Controlled Trial ISRCTN57746448. FUNDING: This project was funded by the NIHR Health Technology Assessment programme and will be published in full in Health Technology Assessment; Vol. 24, No. 70. See the NIHR Journals Library website for further project information.

Urinary incontinence (accidental leakage of urine) is a common and embarrassing problem for women. Pregnancy and childbirth may contribute by leading to less muscle support and bladder control. Pelvic floor exercises and 'biofeedback' equipment (a device that lets women see the muscles working as they exercise) are often used in treatment. There is good evidence that exercises (for the pelvic floor) can help, but less evidence about whether or not adding biofeedback provides better results. This trial compared pelvic floor exercises alone with pelvic floor exercises plus biofeedback. Six hundred women with urinary incontinence participated. Three hundred women were randomly assigned to the exercise group and 300 women were randomised to the exercise plus biofeedback group. Each woman had an equal chance of being in either group. Women were offered six appointments with a therapist over 16 weeks to receive their allocated treatment. After 2 years, there was no difference between the groups in the severity of women's urinary incontinence. Women in both groups varied in how much exercise they managed to do. Some managed to exercise consistently over the 2 years and others less so. There were many factors (other than the treatment received) that affected a woman's ability to exercise. Notably, women viewed the therapists' input very positively. The therapists reported some problems fitting biofeedback into the appointments, but, overall, they delivered both treatments as intended. Women carried out exercises at home and many in the biofeedback pelvic floor muscle training group also used biofeedback at home; however, for both groups, time issues, forgetting and other health problems affected their adherence. There were no serious complications related to either treatment. Overall, exercise plus biofeedback was not significantly more expensive than exercise alone and the quality of life associated with exercise plus biofeedback was not better than the quality of life for exercise alone. In summary, exercises plus biofeedback was no better than exercise alone. The findings do not support using biofeedback routinely as part of pelvic floor exercise treatment for women with urinary incontinence.

Broncodilatadores Antagonistas Muscarínicos de Longa Ação (LAMA) + Agonistas Beta2-Adrenérgicos de Longa Ação (LABA) para o tratamento de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica / Muscarinic Antagonist Bronchodilators Long Acting (LAMA) + Long Acting Beta2-Adrenergic Agonists (LABA) for the treatment of patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

INTRODUÇÃO: O diagnóstico de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é feito com base em sinais e sintomas respiratórios crônicos. A prevalência da doença apresenta variação considerável, situando-se entre 4% e 10% em países europeus e norte-americanos, enquanto, no Brasil, a prevalência total de distúrbio ventilatório obstrutivo é de 15,8% na região metropolitana de São Paulo, entre indivíduos com mais de 40 anos, sendo 18% entre os homens e 14% entre as mulheres. A DPOC é considerada a quarta principal causa de morte no mundo, prevendo-se que seja a terceira em 2020, devido à continuidade da exposição aos fatores de risco e ao envelhecimento da população. Em relação à gravidade da obstrução, a DPOC é classificada em leve a muito grave, considerando o nível de redução no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) em relação ao previsto. O objetivo da terapia da DPOC é melhorar os sintomas, diminuir as exacerbações, melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida do paciente. PERGUNTA: Os broncodilatadores LAMA + LABA são eficazes, seguros e custo-efetivos para o tratamento de pacientes com DPOC2? TECNOLOGIA: Combinação de um ß2-agonista de longa duração (LABA) e um anticolinérgico de longa duração (LAMA). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram recuperadas 4.946 re

Ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapêutica, contraindicação ou intolerância ao adalimumabe / Ixequizumab for the treatment of adult patients with moderate to severe psoriasis who have therapeutic failure, contraindication or intolerance to adalimumab

Introdução: A psoriase e uma doenca inflamatoria sistemica cronica com manifestacoes frequentemente cutaneas, ungueais e articulares, cursando normalmente de forma remitente e recorrente. Com distribuicao similar entre os sexos e ocorrencia mais frequente entre a terceira e quarta decadas de vida, sua prevalencia no Brasil e estimada entre 1,31% a 2,5%. No SUS, os pacientes possuem garantia de acesso aos tratamentos preconizados em diretrizes terapeuticas, onde o tratamento e iniciado com farmacos por via topica, seguidos de outras opcoes como a fototerapia, medicamentos por via oral e injetaveis de acordo com a gravidade. Os fármacos sistemicos indicados em primeira linha incluem o metotrexato, acitretina e ciclosporina. Em caso de falha destes medicamentos, estao disponiveis outros, quatro biologicos, sendo dois da classe dos anti-TNF (adalimumabe e etanercepte) e dois medicamentos anti-interleucinas, um da classe dos anti-IL12/23 (ustequinumabe) e outro da classe dos anti-IL17 (secuquinumabe). PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para a segunda etapa de tratamento biologico de pacientes adultos com psoriase em placas moderada a grave, quando comparado as terapias sistemicas biologicas aprovadas pela Conitec nessa etapa de tratamento (ustequinumabe e secuquinumabe)? TECNOLOGIA: Ixequizumabe. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com uso de meta-analise em rede, uma revisao sistematica da Colaboracao Cochrane teve o objetivo de comparar e hierarquizar os agentes sistêmicos convencionais e biologicos para pacientes com psoriase moderada a grave de acordo com sua eficacia e seguranca. Apos buscas amplas, a revisao incluiu 140 estudos avaliando 19 diferentes tratamentos com um total de 51.749 participantes randomizados e idade media de 45 anos. Todos os resultados (exceto dois estudos) foram limitados a fase de inducao (de 8 a 24 semanas apos a randomizacao). Problemas com o cegamento dos pacientes e envolvidos (performance) e dos avaliadores foram os riscos mais frequentemente identificados. Dentre outros riscos, ressalta-se que a maioria dos estudos declarou financiamento por uma empresa farmaceutica e 22 estudos nao relataram a fonte de financiamento. No desfecho de PASI 90, o resultado da meta-analise em rede destaca que ambos os medicamentos anti-IL17 (ixequizumabe e secuquinumabe) foram significativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. No desfecho do PASI 75 a classe de medicamentos anti-IL17 tambem foi associada a uma maior probabilidade de atingi-lo em comparacao as outras classes. Em relação ao desfecho de eventos adversos graves (EAG), os medicamentos infliximabe, ixequizumabe e secuquinumabe apresentaram maior risco de EAG do que o metotrexato. Associacoes estatisticamente significativas foram encontradas demonstrando que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti-IL12/23. O nível de certeza das evidencias de efetividade do ixequizumabe foi considerado moderado (com reducoes devido a inconsistencias) e no desfecho de eventos adversos graves foi considerado moderado (com reducoes devido a imprecisao). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando que a "analise de custo por resposta" enviada pelo demandante carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas, foi elaborado um novo modelo de custo-efetividade contemplando todas as opcoes disponiveis no SUS e em analise pela Conitec para o tratamento da psoriase moderada a grave. Seguindo a proposta do modelo bastante difundido e concebido por pesquisadores da Universidade de York, foi construido um modelo de arvore de decisao (periodo de inducao) acoplado a um modelo de Markov (periodo de manutencao), buscando analisar os custos e consequencias em termos de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) com as seguintes estrategias de tratamento: ixequizumabe; secuquinumabe; ustequinumabe; risanquizumabe; adalimumabe e infliximabe. Com os resultados do modelo, a partir da analise da fronteira de eficiencia, observa-se a dominancia (efetividade menor e maior custo) dos tratamentos com infliximabe (dominância simples) e secuquinumabe (dominancia estendida) pelos tratamentos com adalimumabe, ustequinumabe e ixequizumabe. O tratamento com risanquizumabe apresenta um valor de efetividade limitrofe com o ixequizumabe, contudo, a um custo muito superior. Ao realizar a analise de limiar por meio da abordagem da fronteira de eficiencia, observa-se que seria necessario que o preco dos medicamentos secuquinumabe, ixequizumabe e risanquizumabe tivessem uma reducao de preco de pelo menos 10,74%, 9,08% e 55,09%, respectivamente, para serem considerados custo-efetivos. Na curva de aceitabilidade de acordo com o escalonamento progressivo da disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou uma analise de impacto orcamentario que, apos analise critica, considerou-se um modelo adequado e coerente com discussoes anteriores na Conitec. Todavia, alguns de seus dados foram revisados e atualizados resultando em novos valores de impacto. Em sua versao original, o demandante apresentava uma economia de R$ 14.322.953,00. Contudo, apos as atualizacoes dos custos e da taxa de falha ao adalimumabe descritas, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte sete potenciais tecnologias para pacientes adultos com psoriase moderada a grave, apos falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento: apremislate, bimequizumabe, BMS-986165, brodalumabe, guselcumabe, miriquizumabe e piclidenoson. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o ixequizumabe e o secuquinumabe foramsignificativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. Em relacao a seguranca, observam-se associacoes estatisticamente significativas de que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti- IL12/23. O nivel de certeza das evidencias de efetividade foi considerado moderado tanto nos desfechos de efetividade e seguranca para o ixequizumabe. Na curva de aceitabilidade de acordo com a disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. Por meio de uma reducao plausivel de preco, e possivel que o ixequizumabe apresente um perfil de custoefetividade semelhante aos tratamentos mais eficientes disponiveis no SUS. Apos as atualizacoes do modelo de impacto orcamentario encaminhado, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos com a incorporacao do ixequizumabe ao SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. Considerou-se que, apesar do ixequizumabe estar associado a beneficios incrementais em termos de efetividade no tratamento da condicao clinica em analise, sua eficiencia (custo-efetividade) e inferior aos tratamentos ja disponiveis no SUS com base no preco proposto pelo fabricante. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 142 contribuicoes tecnico-cientificas e 280 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da CONITEC. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como necessidade de mais alternativas terapeuticas ou mecanismos de acao, superioridade dentre os tratamentos disponiveis, assim como foram apresentados novas propostas de preco e limitacoes da analise preliminar. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente. No modelo atualizado, apresenta-se como uma opcao mais custo-efetiva que o secuquinumabe, porem, menos custo-efetiva que o tratamento com a tecnologia também em analise risanquizumabe. Um novo modelo de impacto orcamentario tambem foi apresentado indicando uma reducao de gastos de ate R$ 37.955.681,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. Apos apreciacao das contribuicoes encaminhadas pela Consulta Publica, incluindo o destaque para a superioridade em relacao ao adalimumabe e ustequinumabe, limitacoes dos modelos apresentados, experiencias profissionais e pessoais com o tratamento e as novas propostas de preco, o plenario da Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar a recomendacao inicial desfavoravel a incorporacao, em relacao ao nivel de eficiencia do tratamento em analise (custo-efetividade), no contexto proposto no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec, presentes na 89a reuniao ordinaria, no dia 6 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerância ao adalimumabe, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 27, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.

Bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistentes a medicamentos / Bedaquiline for tuberculosis-resistant patients rifampicin, multi-resistant and extensively resistant to medicines

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB), conhecida anteriormente como tísica, é uma doença que pode ser causada por sete espécies do gênero do complexo Mycobacterium sendo a mais importante, do ponto de vista de saúde pública, a M. tuberculosis. Globalmente cerca de 10 milhões de pessoas tiveram TB no ano de 2018. No Brasil, em 2018, foram diagnosticados 72.788 casos novos de TB o que representa uma incidência de 34,8 casos por 100 mil habitantes. A TB pode ser classificada como pulmonar e extrapulmonar, sendo a primeira forma mais prevalente. Além disso, a TB pode ser classificada conforme a resistência à medicamentos, tais como: RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. PERGUNTA DE PESQUISA: A bedaquilina (BDQ) associada ao tratamento padrão para pacientes adultos com RR-TB, MDR-TB ou XDR-TB, é mais eficaz, efetiva e segura comparado ao tratamento padrão utilizado pelo SUS (levofloxacino, moxifloxacino, amicacina, capreomicina, etionamida, terizidona, linezolida, clofazimina, pirazinamida, etambutol, isoniazida, rifampicina e paraminossalicílico) ou placebo? TECNOLOGIA: Bedaquilina (Sirturo®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou nove estudos (uma revisão sistemática [RS] com meta-análise em rede [network meta-analysis - NMA], um ensaio clínico randomizado [ECR] com dois relatos e sete estudos de coorte [seis retrospectivas e uma prospectiva]). A RS, com NMA, avaliou a BDQ em comparação aos medicamentos delamanida, metronidazol, moxifloxacino e levofloxacino. A RS avaliou os desfechos conversão de cultura do escarro e aceitabilidade, e não foram verificados resultados estatisticamente significantes. Os estudos de coorte avaliaram a BDQ em comparação aos mais diversos tratamentos disponíveis para RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. As coortes avaliaram os seguintes desfechos: sobrevida sucesso no tratamento, tratamento completo, cura, conversão da cultura do escarro e mortalidade. Os resultados não foram estatisticamente significantes na meta-análise de modelo de efeitos randomizados para todos os desfechos avaliados, porém os resultados dos efeitos fixos demostraram resultados estatisticamente significantes favorecendo o tratamento com BDQ em comparação ao tratamento sem BDQ. Vale salientar que foram realizadas análises de subgrupos com o ECR, TMC207, que avaliou eficácia e segurança da BDQ associado ao tratamento padrão em comparação ao grupo placebo associado ao tratamento padrão em até 120 semanas para os desfechos de conversão da cultura do escarro, cura e segurança (mortalidade), porém não mudaram a direção dos resultados nas duas modelagem da meta-análise. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Os tratamentos com BDQ comparado aos tratamentos do SUS mostraram-se dominados na avaliação de custo-efetividade, para o desfecho paciente curado. Assim, os tratamentos do SUS para RR-TB, MDR-TB e XDR-TB dominaram todos os tratamentos com BDQ, ou seja, todos os tratamentos com BDQ foram menos efetivos e mais caros que os tratamentos do SUS para obter a cura dos indivíduos com RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A AIO, para os pacientes com RR-TB, variou entre um custo incremental R$ 936 mil no caso base a uma economia de -R$ 1 milhão ao final do quinto ano no cenário alternativo; para MDR-TB variou entre uma economia de -R$44 mil no caso base a um gasto de R$ 110 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo; e para XDR-TB variou entre um custo incremental de R$ 188 mil no caso base a R$ 4 mil no cenário alternativo ao final do quinto ano. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Cinco medicamentos foram detectados no MHT para pacientes com MDR-TB e XDR-TB (canamicina, cicloserina, sutezolida, pretomanide e protionamida). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Há resultados conflitantes nas evidências encontradas no relatório. O ECR, analisado como de alto risco de viés (Risk of Bias 2.0) mostrou que a BDQ associada ao tratamento padrão é eficaz em comparação ao grupo de tratamento placebo associado ao tratamento padrão, porém com maior número de mortes e episódios de náusea em comparação ao grupo de tratamento sem a BDQ. Os resultados da RS, com NMA, de qualidade moderada, não demonstraram diferenças estatisticamente significantes entre as tecnologias avaliadas. Os resultados das meta-análises dos estudos de coorte de baixa qualidade metodológica (Newcastle-Ottawa Scale), em combinação com o ECR da BDQ, foram demonstrados em efeitos fixos e randomizados. Os desfechos sucesso no tratamento, tratamento completo, cura, conversão da cultura do escarro e mortalidade não foram estatisticamente significantes no modelo de efeito randomizados na meta-análise. No entanto, foram estatisticamente significantes no modelo de efeito fixos da metaanálise, e favoreceram o tratamento com BDQ em comparação aos pacientes não tratados sem BDQ. A AE demonstrou que os tratamentos com BDQ foram dominados em relação aos tratamentos disponibilizados no SUS sem BDQ, para o desfecho paciente tratado, sendo, portanto, mais custosos e menos efetivos. A AIO, para pacientes com RR-TB, variou entre R$ 936 mil no caso base a uma economia de -R$ 1 milhão no cenário alternativo ao final do quinto ano, para MDRTB variou entre uma economia de -R$44 mil no caso base a um custo de R$ 110 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo e para XDR-TB variou entre um custo adicional de R$ 188 mil no caso base a um custo adicional de R$ 4 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 87ª reunião ordinária, realizada nos dias 03 e 04 de junho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da bedaquilina para pacientes com tuberculose resistente à rifampicina (RR-TB), a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e para tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (XDR-TB), condicionada ao monitoramento e apresentação dos dados de vida real, efetividade e segurança, da utilização da bedaquilina pela população brasileira e conforme critérios estabelecidos em protocolo do Ministério da Saúde. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24/2020 foi realizada entre os dias 22/06/2020 a 13/07/2020. Foram recebidas 66 contribuições no total, das quais 19 (29%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 47 (71%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 19 contribuições de cunho técnico-científico, 95% submeteram a contribuição com opinião concordando totalmente com a recomendação preliminar da comissão. Apenas uma contribuição discordou da recomendação preliminar da Conitec, mas foi uma contribuição equivocada e se tratava de outro tema de consulta pública, portanto, foi excluída da análise. Das 47 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, apenas 15 foram analisadas, pois 32 estavam em branco, se tratavam de outro tema ou foram preenchidas inadequadamente. As 15 contribuições remanescentes concordaram 100% com a decisão preliminar da comissão. Após a apreciação das contribuições encaminhadas na consulta pública nº 24/2020, o plenário da Conitec considerou que: I) Foi apresentado um novo preço de USD 340 da bedaquilina pela Johnson & Johnson, sendo proposto um desconto de 15% no preço utilizado no relatório de recomendação preliminar (USD 400); II) Foram enviadas novas estimativas de incidência para pacientes com tuberculose multirresistente, bem como evidência de possíveis limitações na análise de impacto orçamentário; III) A nova análise de impacto orçamentário, utilizando os novos parâmetros enviados na consulta pública, aponta para economia de recursos na população com tuberculose multirresistente e um custo incremental com tuberculose resistente à rifampicina e tuberculose extensivamente resistente no cenário sem taxa de difusão gradual da bedaquilina (100% no primeiro ano de incorporação). No entanto, ao adotarmos o cenário com taxa difusão gradual da bedaquilina, 30% no primeiro ano de incorporação a 70% no quinto ano, os resultados mudam e proporcionam economia de recursos para pacientes com tuberculose resistente à rifampicina e um custo incremental para pacientes com tuberculose multirresistente e tuberculose extensivamente resistente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistente a medicamentos, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 538/2020. DECISÃO: Incorporar a bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistente a medicamentos, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 36, publicada no Diário Oficial da União nº 168, seção 1, página 77, em 01 de setembro de 2020.

Cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose / Automated liquid culture for detection of mycobacteria and sensitivity test to antimicrobials used in the treatment of tuberculosis

INTRODUÇÃO: A tuberculose é uma doença infecciosa, de evolução crônica, causada pelo Mycobacterium tuberculosis. O seu diagnóstico representa estratégia fundamental para a realização do tratamento oportuno. A cultura é considerada o método padrão-ouro para certeza bacteriológica no diagnóstico da tuberculose, teste de sensibilidade a medicamentos e monitoramento do tratamento. Além disso, o diagnóstico pela cultura pode incrementar o diagnóstico em até 30%, quando os pacientes apresentam baciloscopia negativa. Os meios de cultura mais comumente utilizados são os sólidos, porém a cultura líquida realizada em sistema automatizado apresenta vantagem em relação ao tempo para liberação do resultado, tanto do crescimento bacteriano, quanto do teste de sensibilidade aos fármacos utilizados no tratamento da tuberculose. O presente documento relata a avaliação da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade, atendendo a demanda da SVS/MS pela Nota Técnica Nº 5/2019-CGPNCT/DEVIT/SVS/MS. PERGUNTAS DE PESQUISA: Foram estruturadas duas perguntas de pesquisa. A primeira pergunta foi "A cultura líquida automatizada apresenta melhor desempenho para diagnóstico da tuberculose, em termos de proporção e tempo de detecção de micobactérias em amostras clínicas, quando comparado ao teste de cultura sólida Löwestein-Jensen (LJ)?". A segunda pergunta de pesquisa foi "O teste de sensibilidade em sistema automatizado de cultura líquida detecta resistência aos fármacos de primeira linha do tratamento da tuberculose quando comparado ao teste de sensibilidade em meio de cultura sólido (método das proporções)?". TECNOLOGIA: Cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose. EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A cultura, realizada tanto em meio sólido quanto em meio líquido, é considerada teste padrão de referência para o diagnóstico da tuberculose. Os estudos selecionados nesta análise não permitiram identificar diferença de acurácia entre a cultura líquida automatizada e a cultura sólida. Os desfechos selecionados para avaliar o desempenho do sistema automatizado de cultura líquida foram a proporção e tempo de detecção de micobactérias em amostras clínicas e, em relação ao teste de sensibilidade em sistema automatizado, foi avaliada a capacidade de detecção de resistência do M. tuberculosis aos fármacos de primeira linha do tratamento da tuberculose. Para a cultura líquida automatizada, foi obtida a proporção média de detecção de micobactérias de 82% (IC 95% de 71% a 90%). Enquanto, para a cultura sólida pelo método Löwestein-Jensen, foi obtida a proporção média de 65% (IC 95% de 51% a 77%). O tempo médio para detecção das micobactérias pelo sistema automatizado de cultura líquida (14,07 dias) foi inferior em relação à cultura sólida (27,68 dias), com diferença estatisticamente significativa (p < 0,001). Em relação ao teste de sensibilidade realizado no sistema automatizado de cultura líquida, de forma geral, identificou-se alta concordância com o método das proporções em cultura sólida (>90%). O tempo identificado nos estudos para o resultado do teste de sensibilidade pelo método MGIT variou de três a 14 dias, e pelo método das proporções em LJ variou de sete a 42 dias. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-minimização mostrou que a substituição da cultura sólida pela cultura líquida automatizada para a detecção de micobactérias representa um custo adicional de R$ 40,37 e a substituição do teste de sensibilidade realizado em meio sólido pelo Método das Proporções pelo teste automatizado representa um custo adicional de R$ 323,67 por exame realizado, com base em valores da tabela SIGTAP. Essas diferenças são minimizadas para um adicional de R$ 29,08 para a substituição da cultura sólida pela cultura líquida automatizada e um aumento de R$ 92,01 para a substituição do teste de sensibilidade em meio sólido pelo teste automatizado, por exame realizado, quando considerados custos dos testes em cultura sólida obtidos da literatura. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi conduzida uma análise de impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, com horizonte temporal de cinco anos. No cenário de referência, em que aproximadamente 45% dos testes de cultura para micobactérias e 70% dos testes de sensibilidade realizados pelos LACEN foram pelo sistema automatizado, o custo total foi de R$ 7.335.668,27. No cenário alternativo, no primeiro ano da ampliação dos testes de cultura líquida para micobactérias para 60% e da ampliação dos testes de sensibilidade automatizados para 100% dos exames, o custo total foi de R$ 9.371.002,04. No quinto ano, em que todos os testes de cultura líquida para micobactérias e testes de sensibilidade seriam realizados por sistema automatizado em cultura líquida, o custo passaria a ser de R$ 16.408.179,94. Dessa forma, o impacto orçamentário incremental (IOI) com a utilização do sistema automatizado para cultura líquida para detecção de micobactérias e testes de sensibilidade para todos os testes realizados pelos LACEN foi de R$ 2.035.333,77 no primeiro ano de incorporação, passando a R$ 9.072.511,67 no quinto ano. O impacto orçamentário incremental é reduzido quando considerados custos dos testes em cultura sólida obtidos da literatura. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: A cultura líquida para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade em sistema automatizado são amplamente recomendados pela Organização Mundial da Saúde desde 2007, inclusive para países de baixa e média renda. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A principal vantagem do sistema automatizado de cultura líquida é a redução do tempo de detecção das micobactérias com boa taxa de recuperação, em relação ao meio de cultura sólido, além de permitir a realização do teste de sensibilidade a antibióticos para Mycobacterium tuberculosis. A incorporação do sistema automatizado de cultura líquida para diagnóstico e detecção de resistência antimicrobiana no SUS poderia aumentar a cobertura da realização dos testes em todo o país, de forma padronizada, constituindo uma estratégia importante para o diagnóstico oportuno e controle da tuberculose em âmbito nacional. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 87ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de junho de 2020, deliberou que a matéria seja disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose. Considerou-se que a tecnologia apresenta benefícios em relação à cultura em meio sólido para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade, principalmente em relação à significativa redução do tempo para obtenção dos resultados. Como os testes automatizados precisam ser realizados em laboratórios com infraestrutura adequada e nível de biossegurança 3, avaliou-se que esses testes passariam a ser adquiridos de forma centralizada pelo Ministério da Saúde e fornecidos aos Laboratórios Centrais de Saúde Pública (LACEN). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 18/2020 foi realizada entre os dias 16/06/2020 a 06/07/2020. Foram recebidas 42 contribuições, sendo 15 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 27 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições foram favoráveis à recomendação preliminar da Conitec e reforçaram as principais evidências apontadas no relatório. Em resumo, os relatos apontam para a superioridade do teste de cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e do teste de sensibilidade aos antimicrobianos em relação à cultura em meio sólido, principalmente em relação à significativa redução do tempo para obtenção dos resultados. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose, conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Na reunião supracitada, foi discutido que os kits para realização da técnica serão adquiridos por compra centralizada pelo Ministério da Saúde, conforme acordado com a Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública (CGLAB), e destinados aos Laboratórios Centrais de Saúde (LACENs), que têm a infraestrutura e nível de biossegurança adequados para execução do teste no âmbito dos programas de controle epidemiológico de doenças causadas por micobactérias. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 540/2020. DECISÃO: Incorporar a cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 33, publicada no Diário Oficial da União nº 164, seção 1, página 133, em 26 de agosto de 2020.