RESUMO
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-cyclohepta[d]isoxazole derivatives were synthesized and evaluated as a novel class of inhibitors for α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) induced melanogenesis in a mouse melanoma B16F10 cell line. Compound 8e (IC(50)=0.67 µM), 8h (IC(50)=1.01 µM) and 9b (IC(50)=0.99 µM) exhibited a potent inhibitory activity approximately 85- to 126-fold greater than kojic acid, a well-known potent inhibitor. A biochemical study indicates that the activity of this series should be displayed via down-regulation of the expression of tyrosinase.
Assuntos
Cicloeptanos/química , Isoxazóis/química , Monofenol Mono-Oxigenase/metabolismo , Piperazinas/química , Animais , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Cicloeptanos/síntese química , Cicloeptanos/farmacologia , Regulação para Baixo/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Isoxazóis/síntese química , Isoxazóis/farmacologia , Camundongos , Monofenol Mono-Oxigenase/genética , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Pironas/química , Pironas/farmacologia , alfa-MSH/antagonistas & inibidores , alfa-MSH/metabolismoRESUMO
Combination of structural elements from a potent Y5 antagonist (2) with thiazole fragments that exhibit weak Y5 affinities followed by lead optimisation led to the discovery of (5,6-dihydro-4H-3-thia-1-aza-benzo[e]azulen-2-yl)-piperidin-4-ylmethyl-amino and (4,5-dihydro-6-oxa-3-thia-1-aza-benzo[e]azulen-2-yl)-piperidin-4-ylmethyl-amino derivatives. Both classes of compounds are capable of delivering potent and selective orally and centrally bioavailable NPY Y5 receptor antagonists.
Assuntos
Cicloeptanos/síntese química , Cicloeptanos/farmacocinética , Receptores de Neuropeptídeo Y/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Azulenos , Disponibilidade Biológica , Sangue , Barreira Hematoencefálica , Cicloeptanos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacologia , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacocinética , Compostos Heterocíclicos de 4 ou mais Anéis/farmacologia , Hipotálamo , Concentração Inibidora 50 , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
As part of a study on the antitumor activities of tropolone derivatives prepared from hinokitiol, which naturally occurs in the plants of Chamaecyparis species, effects of aromatic substituents of alpha,alpha-bis(7-hydroxy-5-isopropyltropon-2-yl)toluenes on the activity were examined. Several of the compounds showed high potency in the P388 leukemia assay. 4-Hydroxy analogue 4d showed the most potent activity (T/C = 195%) at a 5 mg/kg dose. The introduction of large-size substituents, of which the steric influence prevents coplanarity of the substituted aromatic function, resulted in a remarkable decrease in the potency. X-ray structural analysis of highly potent 4-methoxy analogue 4b was undertaken.
Assuntos
Antineoplásicos , Cicloeptanos/síntese química , Tropolona/síntese química , Animais , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Indicadores e Reagentes , Células KB , Leucemia P388/tratamento farmacológico , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Camundongos , Relação Estrutura-Atividade , Tropolona/análogos & derivados , Tropolona/uso terapêuticoRESUMO
Treatment of tropolones with benzaldehyde diethyl acetals gave monotropolone (12) and bistropolone (13) derivatives at the benzylic position, whereas the related 1-ethoxyisochroman and the diethyl acetals of crotonaldehyde and cinnamaldehyde gave only the monotropolone derivatives (5, 10, or 11). The monotropolone derivatives (5, 10, 11, and 12) had poor potency against P388 leukemia in mice, but the bistropolone derivatives (13 and 14) showed significant potency and prolongation of life.
Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Cicloeptanos/síntese química , Tropolona/síntese química , Animais , Carcinoma , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Indicadores e Reagentes , Leucemia P388/tratamento farmacológico , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Neoplasias Bucais , Relação Estrutura-Atividade , Tropolona/análogos & derivados , Tropolona/toxicidadeAssuntos
Cicloeptanos/síntese química , Anafilaxia Cutânea Passiva/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Animais , Cicloeptanos/administração & dosagem , Cicloeptanos/farmacologia , Ciclopentanos/administração & dosagem , Ciclopentanos/síntese química , Ciclopentanos/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Masculino , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Cicloeptanos/farmacologia , Anafilaxia Cutânea Passiva/efeitos dos fármacos , Sulfonamidas/farmacologia , Administração Oral , Animais , Cicloeptanos/síntese química , Ciclopentanos/síntese química , Ciclopentanos/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Masculino , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese químicaRESUMO
A series of novel, representatively substituted amides of thujic acid were prepared and screened for insect repellent and attractant potential. In repel-lency tests the N,N-diethylamide was the most potent compound, surpassing the activity of the standard repellents dimethyl phthalate and fencholic acid. In contrast, the N-monoethylamide displayed attractant activity.