Evaluation of VT-1161 for Treatment of Coccidioidomycosis in Murine Infection Models.

Coccidioidomycosis, or valley fever, is a growing health concern endemic to the southwestern United States. Safer, more effective, and more easily administered drugs are needed especially for severe, chronic, or unresponsive infections. The novel fungal CYP51 inhibitor VT-1161 demonstrated in vitro antifungal activity, with MIC50 and MIC90 values of 1 and 2 µg/ml, respectively, against 52 Coccidioides clinical isolates. In the initial animal study, oral doses of 10 and 50 mg/kg VT-1161 significantly reduced fungal burdens and increased survival time in a lethal respiratory model in comparison with treatment with a placebo (P < 0.001). Oral doses of 25 and 50 mg/kg VT-1161 were similarly efficacious in the murine central nervous system (CNS) model compared to placebo treatment (P < 0.001). All comparisons with the positive-control drug, fluconazole at 50 mg/kg per day, demonstrated either statistical equivalence or superiority of VT-1161. VT-1161 treatment also prevented dissemination of infection from the original inoculation site to a greater extent than fluconazole. Many of these in vivo results can be explained by the long half-life of VT-1161 leading to sustained high plasma levels. Thus, the efficacy and pharmacokinetics of VT-1161 are attractive characteristics for long-term treatment of this serious fungal infection.

Comparative efficacies of terbinafine and fluconazole in treatment of experimental coccidioidal meningitis in a rabbit model.

A rabbit model of coccidioidal meningitis was used to compare the therapeutic efficacies of terbinafine (TBF) and fluconazole (FCZ). Hydrocortisone acetate-treated New Zealand White male rabbits were infected intracisternally with either 2.2 x 10(4) or 6.4 x 10(4) Coccidioides immitis arthroconidia. Oral treatment with polyethylene glycol 200 (PEG) twice daily (n = 8), TBF twice daily (n = 9; 200 mg/kg of body weight/day), or FCZ once daily (n = 8; 80 mg/kg/day) began on day 5 and continued for 21 days. Mean survival times were 20, 24, and 32 days for rabbits treated with PEG, TBF, and FCZ, respectively. All of the FCZ-treated animals (100%; P = 0.003), 56% of the TBF-treated animals (P = 0.4), and 25% of the PEG-treated animals survived the length of the study. Both FCZ and TBF were effective at reducing the incidence of paresis. Only FCZ was effective at reducing most neurological and systemic signs. FCZ treatments resulted in lower cerebrospinal fluid (CSF) protein concentrations and leukocyte counts and faster clearing of CSF fungal cultures compared with those for PEG-treated controls, but TBF treatments had no significant effect on these parameters. Neither drug affected CSF glucose levels. Mean serum TBF levels by bioassay were within the range of 3.5 to 6.2 microgram/ml at 1, 2, and 4 h postdosing and 0.35 to 7.0 microgram/ml at 14 h postdosing. No TBF was detected in CSF. Mean FCZ levels (24 to 25.5 h postdosing) by bioassay were 16.4 to 19.2 and 13.5 to 19.2 microgram/ml in serum and CSF, respectively. The reduction in the numbers of CFU in the spinal cord and brain was over 100-fold (P = 0.0005) in FCZ-treated animals and 2-fold (P

La coccidioidomicosis en el I.N.E.R / The coccidiodomycosis in the INER

Estudio retrospectivo de 12 enfermos con coccidioidomicosis pulmonar atendidos en el INER de 1987 a 1991. Como elementos claves en el diagnóstico se refieren los factores de riesgo y la identificación del hongo, lo cual es posible en el examen directo de la expectoración en el 75 por ciento de os casos, cifra que se eleva al 91.6 por ciento cuando las secreciones se obtienen mediante broncoscopia. Es útil la biopsia del órgano enfermo. Se ofrece una clasificación clínica del padecimiento y la experiencia obtenida con la anfotericina B, el ketoconazol y el itraconazol

Tratamiento de la coccidioidomicosis experimental en ratas Wistar / Experimental treatment of coccidioidomycosis in Wistar rats

Se realizó un estudio comparativo entre Itraconazol (I) y Fluconazol (F) en el tratamiento de la coccidioidomicosis experimental en ratas Wistar. Treinta animales de 250 g de peso fueron inoculados con 200 artroconidias de Coccidioides immitis por vía intercardíaca. Ambas drogas fueron administradas por gastroclisis a razón de 200 mg//kg/día durante 5 semanas a partir del 7 día post-inoculación. El grupo control recibió el solvente de las drogas. Los animales que sobrevivieron 2 semanas después de concluído el tratamiento fueron sacrificados y se le realizaron los siguientes estudios: 1) examen macroscópico (presencia de granulomas) y microscópico (presencia de esporangios) en los pulmones; 2) unidades formadoras de colonias en homogeneizado de pulmones; 3) estudio histopatológico de pulmones con H & E realizando una evaluación semi-cuantitativa contando: a) número de granulomas por campo de 50x; b) número de esporangios con esporangiosporos en cada granuloma y c) número de esporangios vacíos. Los resultados obtenidos mostraron que el itraconazol fue más eficaz que el fluconazol en el tratamiento de este modelo experimental, en la evaluación efectuada a través de varios de los parámetros considerados: 1) se comprobaron menor cantidad de cultivos pulmonares positivos, (30 por ciento vs 100 por ciento); 2) menor número de UFC/g de pulmón (<1x10 vs 1.7x10 ); 3) menos cantidad de granulomas pulmonares en el estudio histopatológico (1/14 campos vs 1/4 campos); 4) menor cantidad de esporangios por granuloma (0 vs 33) y 5) mayor número de esporangios vacíos o alterados. Cabe señalar, sin embargo, que el fluconazol fue capaz de reducir el número de UFC/g pulmón,comparando con el grupo control

Tratamiento de la coccidioidomicosis experimental en ratas Wistar / Experimental treatment of coccidioidomycosis in Wistar rats

Se realizó un estudio comparativo entre Itraconazol (I) y Fluconazol (F) en el tratamiento de la coccidioidomicosis experimental en ratas Wistar. Treinta animales de 250 g de peso fueron inoculados con 200 artroconidias de Coccidioides immitis por vía intercardíaca. Ambas drogas fueron administradas por gastroclisis a razón de 200 mg//kg/día durante 5 semanas a partir del 7 día post-inoculación. El grupo control recibió el solvente de las drogas. Los animales que sobrevivieron 2 semanas después de concluído el tratamiento fueron sacrificados y se le realizaron los siguientes estudios: 1) examen macroscópico (presencia de granulomas) y microscópico (presencia de esporangios) en los pulmones; 2) unidades formadoras de colonias en homogeneizado de pulmones; 3) estudio histopatológico de pulmones con H & E realizando una evaluación semi-cuantitativa contando: a) número de granulomas por campo de 50x; b) número de esporangios con esporangiosporos en cada granuloma y c) número de esporangios vacíos. Los resultados obtenidos mostraron que el itraconazol fue más eficaz que el fluconazol en el tratamiento de este modelo experimental, en la evaluación efectuada a través de varios de los parámetros considerados: 1) se comprobaron menor cantidad de cultivos pulmonares positivos, (30 por ciento vs 100 por ciento); 2) menor número de UFC/g de pulmón (<1x10 vs 1.7x10 ); 3) menos cantidad de granulomas pulmonares en el estudio histopatológico (1/14 campos vs 1/4 campos); 4) menor cantidad de esporangios por granuloma (0 vs 33) y 5) mayor número de esporangios vacíos o alterados. Cabe señalar, sin embargo, que el fluconazol fue capaz de reducir el número de UFC/g pulmón,comparando con el grupo control

Evaluation of nikkomycins X and Z in murine models of coccidioidomycosis, histoplasmosis, and blastomycosis.

Nikkomycins X and Z, competitive inhibitors of fungal chitin synthase, were evaluated as therapeutic agents in vitro and in mouse models of coccidioidomycosis, histoplasmosis, and blastomycosis. In vitro, the nikkomycins were found to be most effective against the highly chitinous, dimorphic fungi Coccidioides immitis and Blastomyces dermatitidis, were less effective against yeasts, and were virtually without effect on the filamentous fungus Aspergillus fumigatus. Additionally, by transmission electron microscopy, nikkomycin Z was highly disruptive to the cell wall and internal structure of the spherule-endospore phase of C. immitis in vitro. In vivo, nikkomycin Z was more effective than nikkomycin X, was also found to be superior on a milligram per milligram basis to the majority of azoles tested in the models of coccidioidomycosis and blastomycosis, and was moderately effective in histoplasmosis. A study of the pharmacokinetics in mice showed that nikkomycin Z was rapidly eliminated after intravenous infusion but that absorption after oral administration was sufficiently slow to allow inhibitory levels to persist for more than 2 h. Results of limited toxicology tests suggest that nikkomycin Z was well tolerated at the dosages employed.

Oral therapy for experimental coccidioidomycosis with R41 400 (ketoconazole), a new imidazole.

Oral treatment of mice with R41 400, ketoconazole, after intranasal challange with arthrospores of Coccidioides immitis prevented death at doses of 40 mg per kg of body weight per day. Doses of 160 mg per kg of body weight per day during 50 to 100 days eradicated the fungus from the lungs, liver, spleen and kidneys of approximately one half of the infected animals. Resistance to the drug was not induced during prolonged treatment. Hydropic changes in the liver occurred in animals receiving doses of 160 mg per kg of body weight per day by the fiftieth day of treatment, but did not occur at lower doses.