Eficacia y seguridad de alectinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, metastásico, con ECOG 0-2 y que han progresado a quimioterapia y a un inhibidor de alk de primera generación / Efficacy and safety of alectinib in adult patients with ECOG 0-2 metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer who have progressed on chemotherapy and a first-generation alk inhibitor

INTRODUCCIÓN: En el 2020, el cáncer de pulmón se registró como la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Ese mismo año, en Perú, se registraron 2888 casos nuevos y 2595 muertes. Alrededor del 85 % de los casos de cáncer de pulmón son de células no pequeñas (CPCNP), los cuales tienen una sobrevida a los 5 años entre 1 % a 16 %. Los pacientes que son diagnosticados con CPCNP en estadio metastásico presentan una mediana de sobrevida menor a 1 año. Del 4 % al 7 % de pacientes con CPCNP son ALK positivo. Las opciones de terapia sistémica para los pacientes con CPCNP metastásico, ALK positivo son los inhibidores de ALK y la quimioterapia. Algunas guías de práctica clínica (GPC) recomiendan el uso de inhibidores de ALK en las tres primeras líneas de tratamiento. Asimismo, recomiendan el uso de la quimioterapia como una opción de tratamiento a partir de la progresión a la primera línea de tratamiento con inhibidores de ALK. En EsSalud, actualmente se dispone de quimioterapia como la alternativa de tratamiento farmacológico de tercera línea para los pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo. Aunque en EsSalud no se ha aprobado el uso de inhibidores de ALK para las primeras líneas de tratamiento, existe un grupo de pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo que han recibido tratamiento con quimioterapia y un inhibidor de ALK de primera generación, por fuera de la institución, y la enfermedad ha progresado. Para estos pacientes, los especialistas en oncología de EsSalud sugieren el uso de alectinib (i.e. inhibidor de ALK de segunda generación) como una mejor opción de tratamiento frente a quimioterapia. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de alectinib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 y que han progresado a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura se identificó una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) desarrollada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2018; y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III denominado ALUR publicado por Novello et al. en el 2018. Adicionalmente, se incluyó una GPC desarrollada por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en el 2021. Aunque esta GPC no presenta recomendaciones específicas para la población objetivo del presente dictamen (pacientes que progresan a quimioterapia y un inhibidor de ALK de primera generación), fue incluida por ser considerada una guía de referencia para los médicos especialistas en oncología de EsSalud. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de alectinib como tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de alectinib, comparado con la quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por la NCCN; una ETS desarrollada por la CADTH; y un ECA fase III denominado ALUR publicado por Novello et al. La población objetivo tiene enfermedad avanzada con expectativa de vida corta; por lo cual requiere un tratamiento que mejore su sobrevida y calidad de vida disminuyendo el riesgo de EA serios. La guía de la NCCN recomienda el uso de alectinib, sin mencionar en su recomendación si el paciente progresó o no también a quimioterapia. Aunque esta recomendación podría ser aplicable a la población objetivo del presente dictamen, se sustenta en estudios con bajo nivel de evidencia. La ETS de la CADTH concluyó que el beneficio de alectinib en la SG es incierto. Por ello, condicionó el uso de alectinib a un descuento confidencial en su precio, haciéndolo costo-efectivo para el sistema de salud canadiense. Estos acuerdos económicos no son factibles en EsSalud por tratarse de contextos económicos y sanitarios distintos. La empresa farmacéutica Roche no presentó evidencia que respalde el uso de alectinib ante otras agencias evaluadoras como el NICE y SMC; por tal motivo dichas agencias no pudieron emitir recomendaciones o no recomendaron el uso de alectinib. El ECA ALUR de fase III y etiqueta abierta, evaluó alectinib frente a quimioterapia en pacientes adultos con CPCNP, avanzado o metastásico, ALK positivo, que progresaron a quimioterapia y a crizotinib. Los resultados interinos de la SG no mostraron diferencia entre alectinib y quimioterapia. Los resultados en ClinicalTrial.gov, desde la aleatorización hasta el final del estudio (hasta 33 meses) mostraron una mayor mortalidad en el grupo alectinib. El eventual uso de alectinib con eficacia y seguridad inciertas, que muestra un mayor número de muertes y EA serios frente a quimioterapia, no sería adecuado; considerando que, en EsSalud, se dispone de la quimioterapia como alternativa de tratamiento. En ese sentido, el costo de oportunidad de alectinib no sería favorable. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de alectinib para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a crizotinib.

Discovery of anaplastic lymphoma kinase inhibitors from natural product library: A holistic in silico approach.

Over the years, phytochemical compounds have shown compelling evidences in exhibiting powerful antitumor properties. Moreover, due to the lack of safety and high cost of cancer therapies, opportunities are being sought out in these compounds as an alternative treatment modality. Therefore, in the present study, 1,574 compounds from NPACT library were examined to excavate potent and nontoxic anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors. Notably, two pharmacophore hypotheses (AAAHP and DDRRR) were generated using ligand-based and energy-based techniques, respectively, to eliminate false-positive prediction in database screening. Furthermore, molecular docking and Prime MM/GBSA analysis were performed on the screened compounds to examine inhibitory activity against ALK. The analysis revealed that the two hits, namely, NPACT00018 and NPACT01077, exhibited better docking scores, binding energies, and also ensured excellent drug-likeness properties than the reference compound, crizotinib. Finally, the results were subjected to molecular dynamics studies to gain insight into the stability of these compounds in the binding pocket of ALK protein. Indeed, the useful predictions generated by the present computational models are of immense importance and could further speed up the anticancer drug development in the near future.

N-[18F]-Fluoroacetylcrizotinib: A potentially potent and selective PET tracer for molecular imaging of non-small cell lung cancer.

N-[18F]fluoroacetylcrizotinib, a fluorine-18 labeled derivative of the first FDA approved tyrosine kinase inhibitor (TKI) for the treatment of Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC), crizotinib, was successfully synthesized for use in positron emission tomography (PET). Sequential in vitro biological evaluation of fluoracetylcrizotinib and in vivo biodistribution studies of [18F]fluoroacetylcrizotinib demonstrated that the biological activity of the parent compound remained unchanged, with potent ALK kinase inhibition and effective tumor growth inhibition. These results show that [18F]fluoroacetylcrizotinib has the potential to be a promising PET ligand for use in NSCLC imaging. The utility of PET in this context provides a non-invasive, quantifiable method to inform on the pharmacokinetics of an ALK-inhibitor such as crizotinib prior to a clinical trial, as well as during a trial in the event of acquired drug resistance.

Pharmacological and clinical properties of lorlatinib in the treatment of ALK-rearranged advanced non-small cell lung cancer.

INTRODUCTION: Approximately 3-7% of advanced non-small cell lung cancers (NSCLC) are driven by an anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement. Crizotinib, ceritinib, alectinib, and brigatinib are active ALK inhibitors (ALKi) used to treat this oncogene-driven subset of NSCLC. Resistance occurs with time to ALKi and new therapeutics are being developed. Lorlatinib is an efficacious third-generation ALKi with an ability to overcome resistance mutations that develop with first- or second-generation ALKi. AREAS COVERED: Herein, the authors review the mechanism of action, pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, and safety of lorlatinib and provide their future perspectives on this drug. EXPERT COMMENTARY: Lorlatinib is a potent ALK and ROS-1 inhibitor that also has activity against many acquired ALK resistance mutations. Clinical trials show the robust systemic and intracranial anti-tumor activity of lorlatinib in ALK rearranged advanced NSCLC. Adverse events of lorlatinib are unique and manageable. These include hypocholesteremia, hypertriglyceridemia, edema, cognitive effects, weight gain, and diarrhea. Loratinib will play an increasing role in the management of ALK-rearranged NSCLC with the optimal sequencing of ALKi undergoing further research.

Successful alectinib desensitization in a patient with anaplastic lymphoma kinase-positive adenocarcinoma of the lung and alectinib-induced drug rash.

INTRODUCTION: Alectinib is an oral tyrosine kinase inhibitor currently recommended by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) as the preferred first-line treatment option for the treatment of metastatic anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangement-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Skin toxicity is a known adverse effect of this medication, yet current recommendations are unclear regarding how to best manage patients who develop severe skin toxicity while taking alectinib. CASE REPORT: Here, we describe a case of successful rechallenge with alectinib by utilizing a desensitization procedure in a patient who had developed severe alectinib-induced skin toxicity about two weeks into treatment.Management and outcome: Upon resolution of the initial skin toxicity symptoms, the patient was rechallenged with alectinib using a modified version of a previously published desensitization procedure. The patient tolerated the rechallenge with no recurrence of skin toxicity or other adverse effects and was able to continue treatment with alectinib. DISCUSSION: Alectinib is currently recommended as the preferred first-line treatment option for the treatment of metastatic anaplastic lymphoma kinase gene rearrangement-positive NSCLC due to improved progression-free survival when compared to crizotinib. The development of skin toxicity can lead to early discontinuation of alectinib treatment, forcing providers and patients to select alternative, potentially less effective options. This case report provides evidence that patients who have experienced severe skin toxicity due to alectinib may be able to continue this first-line treatment option by rechallenging them using a desensitization procedure.