A Polymer Prodrug Strategy to Switch from Intravenous to Subcutaneous Cancer Therapy for Irritant/Vesicant Drugs.

Chemotherapy is almost exclusively administered via the intravenous (IV) route, which has serious limitations (e.g., patient discomfort, long hospital stays, need for trained staff, high cost, catheter failures, infections). Therefore, the development of effective and less costly chemotherapy that is more comfortable for the patient would revolutionize cancer therapy. While subcutaneous (SC) administration has the potential to meet these criteria, it is extremely restrictive as it cannot be applied to most anticancer drugs, such as irritant or vesicant ones, for local toxicity reasons. Herein, we report a facile, general, and scalable approach for the SC administration of anticancer drugs through the design of well-defined hydrophilic polymer prodrugs. This was applied to the anticancer drug paclitaxel (Ptx) as a worst-case scenario due to its high hydrophobicity and vesicant properties (two factors promoting necrosis at the injection site). After a preliminary screening of well-established polymers used in nanomedicine, polyacrylamide (PAAm) was chosen as a hydrophilic polymer owing to its greater physicochemical, pharmacokinetic, and tumor accumulation properties. A small library of Ptx-based polymer prodrugs was designed by adjusting the nature of the linker (ester, diglycolate, and carbonate) and then evaluated in terms of rheological/viscosity properties in aqueous solutions, drug release kinetics in PBS and in murine plasma, cytotoxicity on two different cancer cell lines, acute local and systemic toxicity, pharmacokinetics and biodistribution, and finally their anticancer efficacy. We demonstrated that Ptx-PAAm polymer prodrugs could be safely injected subcutaneously without inducing local toxicity while outperforming Taxol, the commercial formulation of Ptx, thus opening the door to the safe transposition from IV to SC chemotherapy.

Análise das anomalidades de desenvolvimento na populaçäo pré-história do Sítio Furna do Estrago, Pernambuco / Evaluation of developmental abnormalities within prehistoric human population from Furna do Estrago archaeological site, Pernambuco state, Brazil

A identificaçäo de anomalias de desenvolvimento, ou malformaçöes de origem congênita, em populaçöes humanas procedentes de sítios arqueológicos, tem contribuído para os estudos no campo da paleopatologia, ajudando a compreender algumas relaçöes existentes entre as trajetórias cultural e biológica do homem. Objetivou o levantamento paleopatológico de 83 esqueletos de crianças e adultos, escavados no sítio arqueológico Furna do Estrago, localizado no Município de Brejo da Madre de Deus, na regiäo Agreste de Estado de Pernambuco, Brasil, apresentando uma dataçäo estimada em 2000 anos antes do presente, com faixa etária estimada entre 3 e mais de 50 anos e de ambos os sexos. Nas análises foram realizadas observaçöes visuais macroscópicas, considerando-se como parâmetro morfológico o padräo normal para sexo/idade. As variaçöes anatômicas identificadas foram organizadas de acordo com o campo do desenvolvimento embrionário em que se classificava, e foram quantificadas permitindo um perfil de anomalias peculiar ao grupo pré-histórico. A partir desses dados e de suas correlaçöes arqueológicas foram propostas interpretaçöes ao nível de hipótese para explicá-las, sendo observada alta frequencia de defeitos de fechamento dos arcos neurais do tipo espinha bífida oculta (32,73 por cento), e variaçäo numérica vertebral do tipo sacralizaçäo (36,00 por cento), além de outras anomalias menos expressivas numericamente, tais como fusäo anormal de vértebras; costela com a extremidade alargada; possível caso de nanismo e anormalidades das placas esternais. A concentraçäo das anomalias deu-se nos campos de desenvolvimento do mesoderma paraxial e das placas esternais sugerindo forte propensäo genética, o que, associado a outros dados, reforça a hipótese de alto índice de consangüinidade entre os indivíduos, provavelmente por comportamento endogâmico entre essa populaçäo pré-histórica. Os defeitos de fechamento do arco neural, entretanto, tal como admitindo hoje, devem ter tido como causa, também um componente ambiental, possivelmente relacionado à dieta, dadas as condiçöes de vida no semi-árido nordestino. Esse problema poderia resultar de carência nutricional específica ou dieta teratogênica, pelo uso de alimentos silvestres mesmo que seu uso fosse apenas alternativo, supondo os períodos de carência grave.