Safety and efficacy with alemtuzumab over 13 years in relapsing-remitting multiple sclerosis: final results from the open-label TOPAZ study.

Background and objectives: Alemtuzumab demonstrated superior efficacy versus subcutaneous interferon (IFN) beta-1a in participants with relapsing-remitting multiple sclerosis in the 2-year CARE-MS I and II trials. Efficacy was maintained in the 4-year CARE-MS extension, during which alemtuzumab-treated participants ('alemtuzumab-only') could receive additional courses upon disease activity, and IFN-treated participants switched to alemtuzumab ('IFN-alemtuzumab'). Participants who completed the CARE-MS extension could enroll in the open-label TOPAZ study which assessed safety and efficacy for 5-7 years (11-13 years after alemtuzumab/IFN initiation). Methods: Participants received additional alemtuzumab courses as needed. Assessments included adverse events (AEs; primary outcome), annualized relapse rate (ARR), 6-month confirmed disability worsening [CDW; ⩾1.0-point Expanded Disability Status Scale (EDSS) score increase or ⩾1.5 if baseline EDSS = 0], and 6-month confirmed disease improvement [CDI; >1.0-point EDSS decrease (baseline score ⩾2.0)]. Results: 43.5% of alemtuzumab-only participants from CARE-MS II and 54.2% from CARE-MS I received no additional alemtuzumab courses; 30.0% and 20.9%, respectively, received one additional course (the median). Incidences of AEs, including thyroid AEs and infections, declined over time. The safety profile of alemtuzumab was similar for participants who received zero, one, or two additional courses. For CARE-MS II participants, who had inadequate response to previous treatment, ARR remained low during Years 3-13 for the alemtuzumab-only [0.17; 95% confidence interval (CI) 0.15-0.20] and IFN-alemtuzumab (0.14; 0.11-0.17) groups. At Year 11, the proportions of participants who were either free from CDW or who had CDI were higher in the alemtuzumab-only group (58% and 49%, respectively) than in the IFN-alemtuzumab group (51% and 37%). For CARE-MS I participants, who were previously treatment-naïve, clinical outcomes remained improved, and no between-group differences were apparent. Conclusion: Safety risks associated with alemtuzumab treatment declined over time. Clinical benefits were maintained up to 11-13 years, and most participants did not require more than one additional course. Clinicaltrialsgov identifiers: NCT00530348; NCT00548405; NCT00930553; NCT02255656.

Uso do promestrieno e policresuleno no tratamento da adenose e estenose de vagina, após aplicações de 5-fluorouracil e de ácido tricloroacético em paciente com HPV subclínico / The use of promestriene and policresulen in vaginal adenosis and stenosis treatment after applications of 5-fluoroucacil and trichloroacetic acid in subclinical HPV patient

A freqüência das infecções genítais pelo papiloma vírus humano (HPV) vem aumen- tando de forma importante nos últimos anos, em parte devido a maior sensibilidade e especificidade dos exames de detecção do DNA-HPV Com o aumento na sua freqüência, também aumentam os procedimentos terapêuticas, ainda controversos 'e a possibilidade de algumas complicações, como a adenose vaginal não díetilestilbestroi induzida após uso de ácidos ou de laser de CO, Aqui relatamos um caso de uma paciente que apresentava lesões HPV induzidas em colo do útero e vagina. Após tratamento abrasívo destas lesões, principalmente com ácidos, houve o aparecimento de adenose e de estenose vaginal Neste caso, a conduta foi conservadora através de aplicações tópicas de policresuleno, e posteriormente de promestríeno, com o objetivo de acelerar o processo de reepitelização e de cicatrização. Ao final do tratamento, observou-se uma boa evolução das lesões, não havendo então a necessidade de outras intervenções para restaura ção anatõmica e funcional da vagina.

Evidence for a direct effect of captopril on early steps of insulin action in BC3H-1 myocytes.

Captopril, an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, has been reported to improve insulin sensitivity. However, despite extensive investigation, the mechanisms responsible for this effect are not fully understood. Reduction of plasma angiotensin II and inhibition of kininase II have been suggested to contribute to improve insulin sensitivity. Insulin binding was measured at tracer insulin concentration in intact cells with or without captopril treatment. Specific binding, expressed as percent of total insulin added, was not different in control and captopril-treated cells. However, captopril treatment caused an increase in insulin-induced insulin receptor substrate-1 (IRS-1) phosphorylation accompanied by an increased association of IRS-1 with phosphoinositide-3 kinase (PI-3 kinase), despite no change on insulin receptor (IR) autophosphorylation. There was also an increased threonine kinase B (AKT) phosphorylation in captopril-treated cells followed by enhanced basal and insulin-stimulated glucose uptake. These results indicate that captopril treatment has a direct effect on early phosphorylation events induced by insulin in BC3H-1 myocytes.

Role of the Gly40Ser mutation in the glucagon receptor gene in Brazilian patients with type 2 diabetes mellitus.

INTRODUCTION: A missense mutation in the glucagon receptor gene (Gly40Ser) has been associated with type 2 diabetes mellitus in some populations. AIM: To investigate whether this mutation is associated with type 2 diabetes in Brazilian patients and its functional significance in vivo. METHODOLOGY: One hundred fifteen patients with type 2 diabetes and 115 control subjects were screened by restriction-enzyme digestion with BstE II. The in vivo implications were investigated by 1 mg glucagon intravenous injection and plasma C-peptide (before and after 6 minutes) and glucose measurements (before and after 30, 60, 90, and 120 minutes), and first-phase insulin response (1 + 3 minutes) to intravenous glucose tolerance test. These procedures were performed in two groups of patients with diabetes, which differed only by the presence or absence of the Gly40Ser mutation, and two groups of control subjects. RESULTS: The mutation was detected in two patients with diabetes (1.7%) and in four control subjects (3.5%) (not significant). Patients with diabetes and carriers of Gly40Ser showed basal C-peptide levels significantly lower than noncarriers (0.70 ng/mL versus 1.50 ng/mL, p = 0.008). No differences were found between Gly40Ser carriers and noncarriers in control subjects within the parameters studied. CONCLUSION: Our results show that the Gly40Ser mutation in the glucagon receptor gene is not associated with type 2 diabetes in a Brazilian population. However, a reduction of insulin secretion was observed in Gly40Ser carriers.

Mutação GLY40SER no gene receptor do glucagon: estudo de sua associação com o diabetes mellitus tipo 2 e função da Célula beta / Gly4oSer in the glucagon receptor gene: association study with type 2 diabetes mellitus and beta-cell function

O glucagon exerce papel importante na homeostase da glicose, estimulando através de seus próprios receptores, a produçao hepática de glicose e a secreçao de insulina. Recentemente, uma mutaçao Gly4OSer no gene do receptor do glucagon foi descrita como associada ao diabetes mellitus do tipo 2 (DM tipo 2) em alguns grupos populacionais. Os objetivos deste estudo foram investigar uma possível associaçao da mutaçao Gly4OSer com o DM tipo 2 em nosso meio, assim como avaliar as implicaçoes "in vivo" da presença desta mutaçao na funçao da célula b e na resposta glicêmica ao glucagon. Foram analisados 115 indivíduos com DM tipo 2 (mediana de 53 anos) e 115 indivíduos nao diabéticos, sem antecedentes familiares em 1º grau de diabetes (mediana de 48 anos) (p=O,273). A mutaçao foi detectada em dois dos indivíduos diabéticos (1,7 por cento) e em quatro dos indivíduos nao diabéticos (3,5 por cento) (p=O,679). Além disto, investigamos 11 familiares em lº grau dos dois pacientes diabéticos afetados e a mutaçao estava presente em três deles: diabetes mellitus foi diagnosticado em dois indivíduos (60 e 62 anos) e tolerância à glicose normal em um (32 anos). As implicaçoes fisiopatológicas da presença desta mutaçao foram avaliadas através da administraçao endovenosa de 1mg de glucagon com dosagens do peptídeo C (O e 6 min) e da glicemia (O, 30, 60, 90 e 120 min); primeira fase da secreçao insulínica (1 + 3 min) no teste endovenoso de tolerância à glicose; razao molar pró-insulina / peptídeo C basais e valores do glucagon plasmático basal. Verificou-se que entre os indivíduos diabéticos, os portadores da mutaçao apresentavam valores do peptídeo C de jejum inferiores aos dos diabéticos sem a mutaçao (O,70 ng/ml vs. I,50 ng/ml; p=O,OO8), assim como a área sob a curva do peptídeo C (O e 6 min) (8,56 ng.min/ml vs. 12,90 ng.min/ml; p=O,OO4). No entanto, nao foram encontradas diferenças na resposta glícêmica ao glucagon, primeira fase da secreçao insulínica no teste endovenoso de tolerância à glicose, razao molar pró-insulina / peptídeo C basais e glucagon basal entre os dois grupos. Nos indivíduos com tolerância à glicose normal, portadores e nao portadores da mutaçao, nao foram observadas diferenças significantes em nenhum dos parâmetros avaliados. Em conclusao, nao verificamos associaçao entre a presença da mutaçao Gly4OSer no gene do receptor do glucagon e o DM tipo 2 na populaçao estudada...(au)

Etiologia de hipercalcemia em populaçäo adulta num hospital geral terciário de Säo Paulo, SP (Hospital Säo Paulo, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Säo Paulo) / Hypercalcemia etiology in adult population in a tertiary general hospital of Säo Paulo, SP (Hospital Säo Paulo, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de Säo Paulo)

O objetivo do estudo foi determinar as principais etiologias de hipercalcemia num hospital geral terciário, através de uma avaliação retrospectiva. Baseamo-nos em 3000 dosagens de cálcio ionizado realizadas entre janeiro de 1993 e junho de 1995. As amostras foram obtidas de pacientes internados e ambulatoriais, sendo constatadas 708 dosagens de cálcio ionizado [= 1,31 mmol/L (23,6 por cento)], correspondendo a 171 pacientes hipercalcêmicos. Destes, 108 pacientes adultos puderam ser analisados. Cerca de 65,7 por cento dos hipercalcêmicos eram do sexo feminino, e 34,3 por cento do sexo masculino, sendo que a idade me'dia foi de 52,6 anos + 15,5 DP, e 55,2 anos + 14,3 DP (p=0,35), respectivamente. As causas mais comuns de hiperclacemia foram as neoplasias (48,1 por cento), seguidas pelo hiperparatiroidismo primário (22,2 por cento), doenças tiroidianas (8,3 por cento), insuficiência renal crônica (6,5 por cento) e intoxicação por vitamina D (6,5 por cento). As neoplasias mais frequentes foram o mieloma múltiplo, tumores de pulmão e linfoma não Hodgkin. A incidência relativamente elevada de hipercalcemias de etiologia tiroidiana e renal observada neste trabalho decorre, provavelmente, da maior suspeita diagnóstica de patologias, hipercalcêmicas nas unidades endócrina e renal do hospital. Não houve diferença estatística na média das calcemias entre as diversas faixas etárias (p=0,41).

Utilizaçäo da pró-insulina no diagnóstico de insulinomas: caso 01/96 (RG 921.996) e caso 02/96 (RG 891.498) - Hospital Säo Paulo/Universidade Federal de Säo Paulo/EPM / Utilization of proinsulin in the diagnosis of the insulinomas: case 01/96 (RG 921.996) and case 02/96 (RG 891.498) - Hospital Säo Paulo/Universidade Federal de Säo Paulo/EPM

Insulinomas sao tumores das células beta pancreáticas, caracterizados pela secreçao excessiva de insulina e, ocasionalmente, de outros peptídeos pancreáticos levando, na maioria dos casos, à hipoglicemia. Entretanto, o diagnóstico nao se baseia apenas no encontro de hipoglicemia laboratorial e elevaçao dos níveis de insulina, já que também ocorre aumento do peptídeo C e da pró-insulina. Com o advento das técnicas imunofluorimétricas (IFMA), utilizando-se anticorpos monocionais e técnicas de DNA recombinante, métodos sensíveis e específicos foram desenvolvidos para a dosagem da pró-insulina. Neste trabalho, descrevemos dois casos de insulinoma (um benigno e outro maligno) que apresentavam no diagnóstico níveis muito elevados de pró-insulina (IFMA) e elevaçao da relaçao pró-insulina/insulina (IFMA), demonstrando que nesta patologia a pró-insulina, ao contrário do que ocorre com a insulina, pode estar elevada mesmo fora dos episódios de hipoglicemia. Para a dosagem de insulina utilizamos também, um método específico imunofluorométrico (IFMA) que mede cerca de 50 por cento da insulina dosada por radioimunoensaio (RIE), e por esta razao consideramos como normal a relaçao insulina (IFMA)/glicemia < O, 15. Os dados sugerem que a dosagem de pró-insulina parece ser um método mais sensível, quando comparado com a dosagem de insulina, no diagnóstico de insulinoma.