RESUMEN
Immune checkpoint therapy has resulted in remarkable improvements in the outcome for certain cancers. To broaden the clinical impact of checkpoint targeting, we devised a strategy that couples targeting of the cytokine-inducible Src homology 2-containing (CIS) protein, a key negative regulator of interleukin 15 (IL-15) signaling, with fourth-generation "armored" chimeric antigen receptor (CAR) engineering of cord blood-derived natural killer (NK) cells. This combined strategy boosted NK cell effector function through enhancing the Akt/mTORC1 axis and c-MYC signaling, resulting in increased aerobic glycolysis. When tested in a lymphoma mouse model, this combined approach improved NK cell antitumor activity more than either alteration alone, eradicating lymphoma xenografts without signs of any measurable toxicity. We conclude that targeting a cytokine checkpoint further enhances the antitumor activity of IL-15-secreting armored CAR-NK cells by promoting their metabolic fitness and antitumor activity. This combined approach represents a promising milestone in the development of the next generation of NK cells for cancer immunotherapy.
Asunto(s)
Sangre Fetal/citología , Inmunoterapia Adoptiva , Interleucina-15/genética , Células Asesinas Naturales/efectos de los fármacos , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inhibidores , Proteínas Supresoras de la Señalización de Citocinas/antagonistas & inhibidores , Aerobiosis , Animales , Antígenos CD19/inmunología , Linfoma de Burkitt/patología , Linfoma de Burkitt/terapia , Sistemas CRISPR-Cas , Línea Celular Tumoral , Técnicas de Inactivación de Genes , Glucólisis , Humanos , Inhibidores de Puntos de Control Inmunológico/farmacología , Interleucina-15/metabolismo , Células Asesinas Naturales/inmunología , Células Asesinas Naturales/metabolismo , Células Asesinas Naturales/trasplante , Diana Mecanicista del Complejo 1 de la Rapamicina/fisiología , Ratones , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/fisiología , Proteínas Proto-Oncogénicas c-akt/fisiología , Receptores Quiméricos de Antígenos , Transducción de Señal/fisiología , Proteínas Supresoras de la Señalización de Citocinas/genética , Proteínas Supresoras de la Señalización de Citocinas/fisiología , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
El sistema de información por mapeo (SIMAP), es una experiencia del Instituto de Nutrición de Centro América y Panamá en el desarrollo de "software" (programas) apropiados para las necesidades de información de los países del Istmo Centroamericano. El SIMAP - a través de sus principales características, asociación geográfica, facilidad de uso, flexible y versátil - es una herramienta que puede ser utilizada para la toma de decisiones en diferentes sectores. Se presentan los principales módulos del sistema, así como algunas aplicaciones donde el SIMAP sería un apoyo para el análise e interpretación de la información