RESUMEN
A novel series of N-type calcium channel inhibitors have been discovered. Optimization of potency and HT-ADME properties provides 4-aminocyclopentapyrrolidines with analgesic efficacy after oral dosing.
Asunto(s)
Analgésicos/química , Analgésicos/uso terapéutico , Bloqueadores de los Canales de Calcio/química , Bloqueadores de los Canales de Calcio/uso terapéutico , Canales de Calcio Tipo N/metabolismo , Neuralgia/tratamiento farmacológico , Administración Oral , Analgésicos/síntesis química , Analgésicos/metabolismo , Animales , Bloqueadores de los Canales de Calcio/síntesis química , Bloqueadores de los Canales de Calcio/metabolismo , Humanos , Microsomas/metabolismo , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A novel 4-aminocyclopentapyrrolidine series of N-type Ca(2+) channel blockers have been discovered. Enantioselective synthesis of the 4-aminocyclopentapyrrolidines was enabled using N-tert-butyl sulfinamide chemistry. SAR studies demonstrate selectivity over L-type Ca(2+) channels. N-type Ca(2+) channel blockade was confirmed using electrophysiological recording techniques. Compound 25 is an N-type Ca(2+) channel blocker that produces antinociception in inflammatory and nociceptive pain models without exhibiting cardiovascular or motor liabilities.
Asunto(s)
Acetamidas/síntesis química , Analgésicos/síntesis química , Bloqueadores de los Canales de Calcio/síntesis química , Canales de Calcio Tipo N/química , Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/síntesis química , Acetamidas/farmacología , Acetamidas/uso terapéutico , Analgésicos/farmacología , Analgésicos/uso terapéutico , Animales , Conducta Animal/efectos de los fármacos , Bloqueadores de los Canales de Calcio/farmacología , Bloqueadores de los Canales de Calcio/uso terapéutico , Canales de Calcio Tipo N/metabolismo , Modelos Animales de Enfermedad , Masculino , Dolor/tratamiento farmacológico , Pirrolidinas/farmacología , Pirrolidinas/uso terapéutico , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Potent small molecule antagonists for the PAC(1)-R have been discovered. Previously known antagonists for the PAC(1)-R were slightly truncated peptide ligands. The hydrazides reported here are the first small molecule antagonists ever reported for this class B GPCR.
Asunto(s)
Hidrazinas/química , Receptores del Polipéptido Activador de la Adenilato-Ciclasa Hipofisaria/antagonistas & inhibidores , Calcio/metabolismo , Células Cultivadas , Humanos , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Estructura Molecular , Polipéptido Hipofisario Activador de la Adenilato-Ciclasa/metabolismo , Ensayo de Unión Radioligante , Receptores del Polipéptido Activador de la Adenilato-Ciclasa Hipofisaria/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of novel 6-O-arylpropargyl-9-oxime-ketolides was synthesized and evaluated against various pathogens. These new compounds show promising in vitro antibacterial potency and in vivo efficacy against macrolide resistant strains.
Asunto(s)
Cetólidos/síntesis química , Cetólidos/farmacología , Animales , Antibacterianos/síntesis química , Antibacterianos/farmacología , Antibacterianos/uso terapéutico , Modelos Animales de Enfermedad , Farmacorresistencia Bacteriana , Haemophilus influenzae/efectos de los fármacos , Cetólidos/uso terapéutico , Macrólidos , Ratas , Infecciones del Sistema Respiratorio/tratamiento farmacológico , Staphylococcus/efectos de los fármacos , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The parallel synthesis and antibacterial activity of 5-hydroxy[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]pyrazines is reported. The compounds were synthesized by condensing diaminofurazan with alpha-keto acids to give a variety of aryl-substituted analogues. Halogenated phenyl groups at C-6 give rise to the greatest Haemophilus influenzae antibacterial activity.