RESUMEN
Patient-derived xenograft (PDX) models are widely used in cancer research. To investigate the genomic fidelity of non-small cell lung cancer PDX models, we established 48 PDX models from 22 patients enrolled in the TRACERx study. Multi-region tumor sampling increased successful PDX engraftment and most models were histologically similar to their parent tumor. Whole-exome sequencing enabled comparison of tumors and PDX models and we provide an adapted mouse reference genome for improved removal of NOD scid gamma (NSG) mouse-derived reads from sequencing data. PDX model establishment caused a genomic bottleneck, with models often representing a single tumor subclone. While distinct tumor subclones were represented in independent models from the same tumor, individual PDX models did not fully recapitulate intratumor heterogeneity. On-going genomic evolution in mice contributed modestly to the genomic distance between tumors and PDX models. Our study highlights the importance of considering primary tumor heterogeneity when using PDX models and emphasizes the benefit of comprehensive tumor sampling.
Asunto(s)
Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas , Heterogeneidad Genética , Neoplasias Pulmonares , Ratones Endogámicos NOD , Ratones SCID , Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/genética , Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/patología , Humanos , Animales , Neoplasias Pulmonares/genética , Neoplasias Pulmonares/patología , Ratones , Femenino , Secuenciación del Exoma , Genómica/métodos , Masculino , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto , Xenoinjertos , Modelos Animales de Enfermedad , Anciano , Persona de Mediana EdadRESUMEN
The phenomenon of mixed/heterogenous treatment responses to cancer therapies within an individual patient presents a challenging clinical scenario. Furthermore, the molecular basis of mixed intra-patient tumor responses remains unclear. Here, we show that patients with metastatic lung adenocarcinoma harbouring co-mutations of EGFR and TP53, are more likely to have mixed intra-patient tumor responses to EGFR tyrosine kinase inhibition (TKI), compared to those with an EGFR mutation alone. The combined presence of whole genome doubling (WGD) and TP53 co-mutations leads to increased genome instability and genomic copy number aberrations in genes implicated in EGFR TKI resistance. Using mouse models and an in vitro isogenic p53-mutant model system, we provide evidence that WGD provides diverse routes to drug resistance by increasing the probability of acquiring copy-number gains or losses relative to non-WGD cells. These data provide a molecular basis for mixed tumor responses to targeted therapy, within an individual patient, with implications for therapeutic strategies.
Asunto(s)
Inestabilidad Cromosómica , Receptores ErbB , Neoplasias Pulmonares , Mutación , Proteína p53 Supresora de Tumor , Humanos , Proteína p53 Supresora de Tumor/genética , Proteína p53 Supresora de Tumor/metabolismo , Animales , Ratones , Neoplasias Pulmonares/genética , Neoplasias Pulmonares/tratamiento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/patología , Receptores ErbB/genética , Receptores ErbB/metabolismo , Receptores ErbB/antagonistas & inhibidores , Resistencia a Antineoplásicos/genética , Línea Celular Tumoral , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Adenocarcinoma del Pulmón/genética , Adenocarcinoma del Pulmón/tratamiento farmacológico , Adenocarcinoma del Pulmón/patología , Terapia Molecular Dirigida/métodos , Femenino , Variaciones en el Número de Copia de ADN , MasculinoRESUMEN
Con el propósito de valorar el efecto diurético y antipirético de un extracto fluido de Rosmarinus officinalis L. se hizo esta investigación. El modelo biológico usado fue la rata Wistar. Las dosis probadas: 100, 200 y 400 mg/kg., y los controles positivo utilizados: furosemida 10 mg/Kg y analgín 25 mg/kg, respectivamente. Se conformaron grupos controles que recibieron como tratamiento agua destilada. Todos los grupos constaban de 6 animales distribuidos de forma aleatoria. Las variables valoradas fueron: diuresis de 24 h y temperatura rectal a las 0, 4, 5 y 6 h postratamiento. Los resultados demostraron un efecto diurético a la dosis de 200 mg/kg y antipirético con 400 mg/kg, dosis máxima experimentada. La fiebre se indujo con solución al 15 por ciento de levadura desecada en cloruro de sodio al 0,9 por ciento. El nivel de significación se fijó en una p menor o igual que 0,05. Se discuten los resultados a la luz de los conocimientos actuales sobre tamizaje fitoquímico y efectos farmacológicos atribuidos científicamente a esta planta
Asunto(s)
Animales , Ratas , Analgésicos no Narcóticos/uso terapéutico , Diuréticos/uso terapéutico , Terapéutica Homeopática , Extractos Vegetales , Plantas Medicinales , Rosmarinus , Ratas WistarRESUMEN
Con el objetivo de evaluar la acción antidiarreica de una tintura al 20 por ciento de Mentha piperita Linn (toronjil de menta), se realizó un estudio in vivo en modelo de diarreas en ratas inducidas con aceite de castor. Las dosis evaluadas fueron 200, 300 y 400 mg/kg. Se encontró que las dosis de 300 y 400 mg/kg alargaron el tiempo de aparición de la primera deposición líquida y disminuyeron su frecuencia, no así la dosis menor, que solamente redujo el número de deposiciones líquidas en el tiempo. Se halló conjuntamente un efecto dependiente de la dosis y una dosis efectiva media calculada (DE50) de 346,41 mg/kg. La dosis máxima de la tintura mostró tener acción antidiarreica en el modelo empleado. El nivel de significación se fijó en una p £ 0,05
Asunto(s)
Animales , Ratas , Diarrea , Modelos Animales de Enfermedad , Mentha piperita , Fitoterapia , Plantas Medicinales , Preparaciones de Plantas , Ratas WistarRESUMEN
Con el objetivo de evaluar la acción antidiarreica de una tintura al 20 por ciento de Mentha piperita Linn (toronjil de menta), se realizó un estudio in vivo en modelo de diarreas en ratas inducidas con aceite de castor. Las dosis evaluadas fueron 200, 300 y 400 mg/kg. Se encontró que las dosis de 300 y 400 mg/kg alargaron el tiempo de aparición de la primera deposición líquida y disminuyeron su frecuencia, no así la dosis menor, que solamente redujo el número de deposiciones líquidas en el tiempo. Se halló conjuntamente un efecto dependiente de la dosis y una dosis efectiva media calculada (DE50) de 346,41 mg/kg. La dosis máxima de la tintura mostró tener acción antidiarreica en el modelo empleado. El nivel de significación se fijó en una p £ 0,05(AU)
Asunto(s)
Animales , Ratas , Mentha piperita , Diarrea/inducido químicamente , Diarrea/tratamiento farmacológico , Fitoterapia , Plantas Medicinales , Modelos Animales de Enfermedad , Preparaciones de Plantas/uso terapéutico , Ratas WistarRESUMEN
Con el propósito de valorar el efecto diurético y antipirético de un extracto fluido de Rosmarinus officinalis L. se hizo esta investigación. El modelo biológico usado fue la rata Wistar. Las dosis probadas: 100, 200 y 400 mg/kg., y los controles positivo utilizados: furosemida 10 mg/Kg y analgín 25 mg/kg, respectivamente. Se conformaron grupos controles que recibieron como tratamiento agua destilada. Todos los grupos constaban de 6 animales distribuidos de forma aleatoria. Las variables valoradas fueron: diuresis de 24 h y temperatura rectal a las 0, 4, 5 y 6 h postratamiento. Los resultados demostraron un efecto diurético a la dosis de 200 mg/kg y antipirético con 400 mg/kg, dosis máxima experimentada. La fiebre se indujo con solución al 15 por ciento de levadura desecada en cloruro de sodio al 0,9 por ciento. El nivel de significación se fijó en una p menor o igual que 0,05. Se discuten los resultados a la luz de los conocimientos actuales sobre tamizaje fitoquímico y efectos farmacológicos atribuidos científicamente a esta planta(AU)
Asunto(s)
Animales , Ratas , Rosmarinus/uso terapéutico , Extractos Vegetales/uso terapéutico , Diuréticos/uso terapéutico , Analgésicos no Narcóticos/uso terapéutico , Plantas Medicinales , Terapéutica Homeopática , Ratas WistarRESUMEN
Con el objetivo de evaluar el efecto antiinflamatorio del flavonoide 2" -o- ramnosil 4" - o- metil vitexina, aislado de las hojas de Piper ossanum, se utilizó un modelo de inflamación crónica en ratas. La dosis ensayada fue 0,2 mg/kg y la variable fue el porcentaje de inhibición de la inflamación. Se encontró un significativo efecto antiinflamatorio de la droga evaluada con respecto al grupo control. No se encontraron diferencias entre el flavonoide y el piroxican (control positivo utilizado en el estudio). El nivel de significación se fijó en una p menor o igual a 0,05
Asunto(s)
Animales , Ratas , Flavonoides/aislamiento & purificación , Flavonoides/farmacología , Flavonoides/uso terapéutico , Extractos Vegetales , Plantas Medicinales , Ratas WistarRESUMEN
Con el objetivo de evaluar el efecto antiinflamatorio del flavonoide 2" -o- ramnosil 4" - o- metil vitexina, aislado de las hojas de Piper ossanum, se utilizó un modelo de inflamación crónica en ratas. La dosis ensayada fue 0,2 mg/kg y la variable fue el porcentaje de inhibición de la inflamación. Se encontró un significativo efecto antiinflamatorio de la droga evaluada con respecto al grupo control. No se encontraron diferencias entre el flavonoide y el piroxican (control positivo utilizado en el estudio). El nivel de significación se fijó en una p menor o igual a 0,05(AU)