RESUMEN
Anti-microbial resistance (AMR) is one of the greatest threats to global health. The continual battle between the emergence of AMR and the development of drugs will be extremely difficult to stop as long as traditional anti-biotic approaches are taken. In order to overcome this impasse, we here focused on the type III secretion system (T3SS), which is highly conserved in many Gram-negative pathogenic bacteria. The T3SS is known to be indispensable in establishing disease processes but not essential for pathogen survival. Therefore, T3SS inhibitors may be innovative anti-infective agents that could dramatically reduce the evolutionary selective pressure on strains resistant to treatment. Based on this concept, we previously identified a polyketide natural product, aurodox (AD), as a specific T3SS inhibitor using our original screening system. However, despite its promise as a unique anti-infective drug of AD, the molecular target of AD has remained unclear. In this paper, using an innovative chemistry and genetic biology-based approach, we show that AD binds to adenylosuccinate synthase (PurA), which suppresses the production of the secreted proteins from T3SS, resulting in the expression of bacterial virulence both in vitro and in vivo experiments. Our findings illuminate the potential of PurA as a target of anti-infective drugs and vaccination and could open a avenue for application of PurA in the regulation of T3SS.
Asunto(s)
Aurodox , Sistemas de Secreción Tipo III , Sistemas de Secreción Tipo III/metabolismo , Aurodox/farmacología , Antibacterianos/farmacología , Antibacterianos/química , Bacterias Gramnegativas/metabolismo , Proteínas Bacterianas/metabolismoRESUMEN
La artritis séptica por Salmonella no typhi representa menos del 2 por ciento del total de las artritis sépticas1. El serotipo etiológico más frecuente es Salmonella enteritidis. Su clínica, precedida o no de una gastroenteritis, no difiere de otras artritis sépticas, y se presenta con fiebre y sinovitis monoarticular, habitualmente en rodilla, cadera y hombro. La inmunosupresión (terapéutica, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], lupus eritematoso sistémico [LES], etc.) es el principal factor de riesgo en su desarrollo. La drepanocitosis, la hemofilia, las neoplasias y las edades extremas de la vida también predisponen a su aparición. El diagnóstico se realiza por cultivo de líquido sinovial. El tratamiento está condicionado por las resistencias descritas a múltiples antibióticos, incluso a los más actuales, como son las fluoroquinolonas. Las complicaciones locales más frecuentes son la limitación residual funcional y la osteomielitis. El pronóstico, marcado por la enfermedad de base, presenta una elevada mortalidad (AU)
Asunto(s)
Masculino , Persona de Mediana Edad , Humanos , Artritis/complicaciones , Artritis/diagnóstico , Artritis/terapia , Infecciones por Salmonella/complicaciones , Infecciones por Salmonella/diagnóstico , Salmonella/aislamiento & purificación , Salmonella/patogenicidad , Gastroenteritis/complicaciones , Gastroenteritis/diagnóstico , Terapia de Inmunosupresión/métodos , Factores de Riesgo , Tomografía Computarizada de Emisión/métodos , Aurodox/uso terapéutico , Ciprofloxacina/uso terapéutico , Fiebre/complicaciones , Fiebre/diagnóstico , Sinovitis/complicaciones , Sinovitis/diagnóstico , Hemofilia A/complicaciones , Hemofilia A/diagnósticoRESUMEN
Este artículo presenta el caso de una paciente de 35 años con estenosis de ostium y riñón en herradura (AU)