RESUMEN
BACKGROUND: Our recent studies showed that prolonged administration of novel atypical antipsychotics affected the expression and activity of cytochrome P450 (CYP), as demonstrated in vitro on human hepatocytes and in vivo on the rat liver. The aim of the present work was to study the effect of repeated treatment with asenapine, iloperidone, and lurasidone on the expression of transcription factors regulating CYP drug-metabolizing enzymes in rat liver. METHODS: The hepatic mRNA (qRT-PCR) and protein levels (Western blotting) of aryl hydrocarbon receptor (AhR), pregnane X receptor (PXR), constitutive androstane receptor (CAR) and peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) were measured in male Wistar rats after 2 week-treatment with asenapine, iloperidone or lurasidone. RESULTS: The 2-week treatment with asenapine significantly diminished the AhR and PXR expression (mRNA, protein level), and CAR mRNA level in rat liver. Iloperidone lowered the AhR and CAR expression and PXR protein level. Lurasidone did not affect the expression of AhR and CAR, but increased PXR expression. The antipsychotics did not affect PPARγ. CONCLUSIONS: Prolonged treatment with asenapine, iloperidone, or lurasidone affects the expression of transcription factors regulating the CYP drug-metabolizing enzymes. The changes in the expression of AhR, CAR, and PXR mostly correlate with alterations in the expression and activity of respective CYP enzymes found in our previous studies. Since these transcription factors are also engaged in the expression of phase II drug metabolism and drug transporters, changes in their expression may affect the metabolism of endogenous substrates and pharmacokinetics of concomitantly used drugs.
Asunto(s)
Antipsicóticos , Sistema Enzimático del Citocromo P-450 , Compuestos Heterocíclicos de 4 o más Anillos , Isoxazoles , Hígado , Clorhidrato de Lurasidona , Receptor X de Pregnano , Ratas Wistar , Receptores Citoplasmáticos y Nucleares , Animales , Antipsicóticos/farmacología , Masculino , Hígado/efectos de los fármacos , Hígado/metabolismo , Hígado/enzimología , Sistema Enzimático del Citocromo P-450/metabolismo , Sistema Enzimático del Citocromo P-450/genética , Ratas , Receptores Citoplasmáticos y Nucleares/metabolismo , Receptor X de Pregnano/metabolismo , Compuestos Heterocíclicos de 4 o más Anillos/farmacología , Clorhidrato de Lurasidona/farmacología , Isoxazoles/farmacología , Piperidinas/farmacología , Receptor de Androstano Constitutivo/metabolismo , Dibenzocicloheptenos/farmacología , Receptores de Esteroides/metabolismo , PPAR gamma/metabolismo , Factores de Transcripción/metabolismo , Receptores de Hidrocarburo de Aril/metabolismo , ARN Mensajero/metabolismo , ARN Mensajero/genéticaRESUMEN
A amineptina é um antidepressivo tricíclico com a capacidade única de diminuir seletivamente a captaçäo de dopamina (DA) sem afetar a captaçäo de noradrenalina (NA) e serotonina (5HT). O efeito é demonstrado tanto in vitro como in vivo através do uso de metodologia apropriada. A amineptina pode ser diferenciada da anfetamina tanto com base em parâmetros farmacológicos como bioquímicos. In vivo, a amineptina aumenta o ácido homovanílico estriatal sem afetar os níveis de outros metabólicos da DA, nomeadamente, o ácido 3,4, dihidrozoxifenilacético (DOPAC) e 3-metoxitramina (3MT). No entanto, usando doses relativamente altas de amineptina, o nível extracelular de DOPAC - avaliado pelo uso de pulso voltamétrico - diminui preferencialmente altas de amineptina, o nível extracelular de DOPAC - avaliado pelo uso de pulso voltamétrico - diminui preferencialmente no núcleo accumbens, mas näo no estriado. O tratamento crônico com amineptina, tal como com outros antidepressivos, induz uma "down-regulation" dos receptores beta-adrenérgicos. A amineptina penetra no cérebro e seus efeitos farmacológicos säo provavelmente devidos mais à forma inaltereada do que a seus dois metabólitos principais