Digenic genotypes: The interface of inbreeding, linkage, and linkage disequilibrium.

Many traits in populations are well understood as being Mendelian effects at single loci or additive polygenic effects across numerous loci. However, there are important phenomena and traits that are intermediate between these two extremes and are known as oligogenic traits. Here we investigate digenic, or two-locus, traits and how their frequencies in populations are affected by non-random mating, specifically inbreeding, linkage disequilibrium, and selection. These effects are examined both separately and in combination to demonstrate how many digenic traits, especially double homozygous ones, can show significant, sometimes unexpected, changes in population frequency with inbreeding, linkage, and linkage disequilibrium. The effects of selection on deleterious digenic traits are also detailed. These results are applied to both digenic traits of medical significance as well as measuring inbreeding in natural populations.

The nonlinear structure of linkage disequilibrium.

The allele frequency dependence of the ranges of all measures of linkage disequilibrium is well-known. The maximum values of commonly used parameters such as r2 and D vary depending on the allele frequencies at each locus. However, though this phenomenon is recognized and accounted for in many studies, the comprehensive mathematical framework underlying the limits of linkage disequilibrium measures at various frequency combinations is often heuristic or empirical. Here, it is demonstrated that underlying this behavior is the fundamental shift between linear and nonlinear dependence in the linkage disequilibrium structure between loci. The proportion of linear and nonlinear dependence can be estimated and it demonstrates how even the same values of r2 can have different implications for the nature of the overall dependence. One result of this is the value of D', when defined as only a positive number, has a minimum value of |r|. Understanding this dependence is crucial to making correct inferences about the relationships between two loci in linkage disequilibrium.

Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomised placebo-controlled trial.

BACKGROUND: Post-thrombotic syndrome (PTS) is a common and burdensome complication of deep venous thrombosis (DVT). Previous trials suggesting benefit of elastic compression stockings (ECS) to prevent PTS were small, single-centre studies without placebo control. We aimed to assess the efficacy of ECS, compared with placebo stockings, for the prevention of PTS. METHODS: We did a multicentre randomised placebo-controlled trial of active versus placebo ECS used for 2 years to prevent PTS after a first proximal DVT in centres in Canada and the USA. Patients were randomly assigned to study groups with a web-based randomisation system. Patients presenting with a first symptomatic, proximal DVT were potentially eligible to participate. They were excluded if the use of compression stockings was contraindicated, they had an expected lifespan of less than 6 months, geographical inaccessibility precluded return for follow-up visits, they were unable to apply stockings, or they received thrombolytic therapy for the initial treatment of acute DVT. The primary outcome was PTS diagnosed at 6 months or later using Ginsberg's criteria (leg pain and swelling of ≥1 month duration). We used a modified intention to treat Cox regression analysis, supplemented by a prespecified per-protocol analysis of patients who reported frequent use of their allocated treatment. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00143598, and Current Controlled Trials, number ISRCTN71334751. FINDINGS: From 2004 to 2010, 410 patients were randomly assigned to receive active ECS and 396 placebo ECS. The cumulative incidence of PTS was 14·2% in active ECS versus 12·7% in placebo ECS (hazard ratio adjusted for centre 1·13, 95% CI 0·73-1·76; p=0·58). Results were similar in a prespecified per-protocol analysis of patients who reported frequent use of stockings. INTERPRETATION: ECS did not prevent PTS after a first proximal DVT, hence our findings do not support routine wearing of ECS after DVT. FUNDING: Canadian Institutes of Health Research.

Venous thromboembolism and antithrombotic therapy in pregnancy.

OBJECTIVE: To present an approach, based on current evidence, for the diagnosis, treatment, and thromboprophylaxis of venous thromboembolism in pregnancy and postpartum. EVIDENCE: Published literature was retrieved through searches of PubMed, Medline, CINAHL, and The Cochrane Library from November 2011 to July 2013 using appropriate controlled vocabulary (e.g. pregnancy, venous thromboembolism, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, pulmonary thrombosis) and key words (e.g., maternal morbidity, pregnancy complications, thromboprophylaxis, antithrombotic therapy). Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies published in English or French. There were no date restrictions. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. VALUES: The quality of evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventative Health Care (Table 1).

Objectif : Présenter une approche, fondée sur les données actuelles, envers le diagnostic, la prise en charge et la thromboprophylaxie de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse et la période postpartum. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l'intermédiaire de recherches menées dans PubMed, Medline, CINAHL et The Cochrane Library entre novembre 2011 et juillet 2013 au moyen d'un vocabulaire contrôlé (p. ex. « pregnancy ¼, « venous thromboembolism ¼, « deep vein thrombosis ¼, « pulmonary embolism ¼, « pulmonary thrombosis ¼) et de mots clés (p. ex. « maternal morbidity ¼, « pregnancy complications ¼, « thromboprophylaxis ¼, « antithrombotic therapy ¼) appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs et aux études observationnelles publiés en anglais ou en français. Aucune restriction n'a été imposée en matière de dates. La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l'intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d'organismes s'intéressant à l'évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d'essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau). Recommandations 1. La tenue d'un examen objectif s'avère requise lorsque la présence d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire est soupçonnée sur le plan clinique. (II-2A) 2. Pour diagnostiquer la présence d'une thrombose veineuse profonde, il est recommandé d'avoir recours à une échographie; lorsque l'examen initial donne des résultats négatifs, il est recommandé de mener une nouvelle échographie à au moins une reprise au cours des sept jours suivants. Dans le cadre de chacun des examens, l'intégralité du système veineux (de la veine iliaque externe à la veine poplitée) doit être visualisée et des manœuvres de compression doivent être appliquées de la veine fémorale à la veine poplitée. (II-2B) 3. Pour diagnostiquer la présence d'une embolie pulmonaire, tant la scintigraphie de ventilation-perfusion que l'angiographie par tomodensitométrie peuvent être utilisées. (II-2A) Chez les femmes enceintes, la scintigraphie de ventilation-perfusion constitue le test à privilégier. (III-B) 4. Ni la seule détermination du taux de D-dimères ni l'application de règles de prédiction cliniques ne devraient être utilisées pour écarter la présence possible d'une thromboembolie veineuse chez les femmes enceintes sans avoir recours à un examen objectif. (III-D) 5. Les femmes enceintes ayant obtenu un diagnostic de thromboembolie veineuse aiguë devraient être hospitalisées ou encore faire l'objet d'un suivi étroit en clinique externe au cours des deux premières semaines suivant l'établissement du diagnostic initial. (III-C) 6. L'héparine de bas poids moléculaire est l'agent pharmacologique à privilégier, par rapport à l'héparine non fractionnée, pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse. (II-2A) 7. Il est extrêmement rare de constater une thrombocytopénie induite par l'héparine chez les femmes enceintes. La consultation d'un hématologue ou d'un spécialiste de la thrombose est recommandée au moment d'envisager l'utilisation d'héparanoïdes pour la prise en charge d'une thromboembolie veineuse, le cas échéant. (II-3B) 8. L'utilisation d'antagonistes de la vitamine K pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse ne devrait être envisagée que dans des circonstances exceptionnelles. (II-2A) 9. Nous nous prononçons contre l'utilisation des inhibiteurs du facteur Xa et des inhibiteurs directs de la thrombine administrés par voie orale pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse. (III-D) 10. Pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse aiguë pendant la grossesse, nous recommandons le respect de la posologie recommandée par le fabricant pour chacune des héparines de bas poids moléculaire, en fonction du poids actuel de la patiente. (II-1A) L'héparine de bas poids moléculaire peut être administrée une ou deux fois par jour, selon l'agent sélectionné. (III-C) 11. Chez les femmes enceintes dont le traitement initial fait appel à de l'héparine de bas poids moléculaire à dose thérapeutique, la numération plaquettaire devrait être déterminée au départ, puis l'être à nouveau une semaine plus tard, aux fins du dépistage de la thrombocytopénie induite par l'héparine. (III-C) 12. Chez les femmes enceintes qui présentent une thromboembolie veineuse aiguë, nous recommandons la mise en œuvre d'une anticoagulation thérapeutique pendant au moins trois mois. (I-A) 13. À la suite du traitement initial, l'intensité de l'anticoagulation peut être atténuée en passant à une dose intermédiaire ou prophylactique pour le reste de la grossesse et pour une période d'au moins six semaines à la suite de l'accouchement. (III-C) 14. Chez les femmes enceintes qui présentent une thrombose veineuse profonde aiguë proximale de la jambe, l'utilisation de bas de contention gradués peut être envisagée pour le soulagement des symptômes. (III-C) 15. Le recours à la thrombolyse pendant la grossesse ne devrait être envisagé qu'en présence d'une embolie pulmonaire massive ou d'une thrombose veineuse profonde menaçant l'intégrité d'un membre. (III-C) 16. Les filtres de veine cave ne devraient être utilisés que chez les femmes enceintes qui présentent une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire aiguë et des contre-indications à l'anticoagulation. (III-C) 17. Une veinographie par tomodensitométrie et/ou une imagerie par résonance magnétique devraient être menées pour écarter la présence possible (lorsque celle-ci est soupçonnée) d'une thrombose veineuse cérébrale. (I-C) 18. Une anticoagulation faisant appel à une dose thérapeutique devrait être mise en œuvre lorsque la présence d'une thrombose veineuse cérébrale est confirmée. (II-2A) 19. À la suite d'une thrombose veineuse cérébrale, la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie devrait être envisagée dans le cadre des grossesses subséquentes. (II-1C) 20. Dans les cas de thrombophlébite superficielle, une échographie de compression devrait être menée pour écarter la présence possible d'une thrombose veineuse profonde; (II-2A) de plus, une échographie de compression devrait être menée à nouveau lorsqu'une aggravation de la phlébite mène les fournisseurs de soins à soupçonner la présence d'une propagation proximale. (III-C) 21. L'administration d'héparine de bas poids moléculaire (selon des doses prophylactiques ou intermédiaires) pendant de 1 à 6 semaines est recommandée chez les femmes qui présentent une thrombophlébite superficielle bilatérale, chez les femmes très symptomatiques et chez les femmes qui présentent une thrombophlébite superficielle située à ≤ 5 cm du système veineux profond (jonctions saphénofémorale et saphénopoplitée) ou affectant ≥ 5 cm d'une veine. (I-A) 22. La seule mise en œuvre d'une observation est recommandée chez les femmes présentant une thrombophlébite superficielle qui sont exposées à de faibles risques de thrombose veineuse profonde et chez les femmes qui ne nécessitent pas la mise en œuvre d'une maîtrise des symptômes. Ces femmes devraient faire l'objet d'un suivi clinique mené dans les sept à dix jours; de plus, une nouvelle échographie de compression devrait être menée chez ces femmes dans un délai d'une semaine. (I-A) 23. La tomodensitométrie et/ou l'imagerie par résonance magnétique (avec ou sans angiographie) sont les modalités d'imagerie de référence pour ce qui est d'écarter la présence possible d'une thrombose de la veine ovarienne. (II-2A) 24. Lorsque la présence d'une thrombose de la veine ovarienne est confirmée, nous recommandons l'administration d'antibiotiques à large spectre par voie parentérale; nous recommandons également que ce traitement se poursuive pendant au moins 48 heures à la suite de la défervescence et de l'amélioration clinique. (II-2A) Une antibiothérapie de plus longue durée s'avère nécessaire en présence d'une septicémie ou d'infections compliquées. (III-C) 25. Lorsque la présence d'une thrombose de la veine ovarienne est confirmée, la mise en œuvre d'une anticoagulation (selon des doses thérapeutiques) pourrait être envisagée pendant de 1 à 3 mois. (III-C) 26. Le dépistage systématique de toutes les thrombophilies héréditaires chez toutes les femmes connaissant un premier épisode de thromboembolie veineuse diagnostiqué pendant la grossesse ne s'avère pas indiqué. (III-C) 27. Le dépistage des déficits en protéine S, en protéine C et en antithrombine s'avère indiqué à la suite d'un épisode de thromboembolie veineuse pendant la grossesse, en présence d'antécédents familiaux où figurent ces thrombophilies particulières ou lorsqu'une thrombose se manifeste à un endroit inhabituel. (III-C) 28. Le dépistage des anticorps antiphospholipides s'avère indiqué lorsque les résultats d'un tel dépistage affecteraient la durée de l'anticoagulation. (III-C) 29. Une évaluation du risque personnel de connaître une thromboembolie veineuse devrait être menée avant toutes les grossesses et une fois la présence d'une grossesse confirmée; une telle évaluation devrait également être menée à nouveau tout au long de la grossesse, au fur et à mesure que se manifestent de nouvelles situations cliniques. Les préférences et les valeurs de la patiente devraient être prises en considération lorsque l'on envisage d'avoir recours à la thromboprophylaxie antepartum. (III-B) 30. Les femmes qui sont exposées à un risque accru devraient être avisées des symptômes de la thromboembolie veineuse. (III-B) 31. L'héparine de bas poids moléculaire est l'agent pharmacologique à privilégier, par rapport à l'héparine non fractionnée, aux fins de la thromboprophylaxie antepartum. (III-A) Les doses d'héparine de bas poids moléculaire devraient être utilisées conformément aux recommandations des fabricants. (III-C) 32. L'administration systématique d'un agent anti-Xa et la surveillance du taux de plaquettes ne sont pas recommandées lorsque la patiente fait l'objet d'une thromboprophylaxie selon une dose prophylactique. (II-2E) 33. Nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie thérapeutique au cours de la grossesse dans les situations suivantes : a. une anticoagulation thérapeutique à long terme a été utilisée avant la grossesse en raison d'une indication persistante; (III-B) b. des antécédents personnels de multiples thromboembolies veineuses. (III-B) 34. Nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie intermédiaire ou thérapeutique au cours de la grossesse dans la situation suivante : a. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse et de thrombophilie à risque élevé (déficit en antithrombine, syndrome des antiphospholipides) n'ayant pas auparavant fait l'objet d'un traitement d'anticoagulation. (III-B) 35. Nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie selon une dose prophylactique au cours de la grossesse dans les situations suivantes (risque absolu > 1 %) : a. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse non provoquée; (II-2A) b. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse associée aux contraceptifs oraux ou à la grossesse; (II-2A) c. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse provoquée et de quelque thrombophilie à faible risque que ce soit; (I-A) d. la présence d'un facteur V de Leiden homozygote asymptomatique; (II-2A) e. la présence d'une mutation du gène 20210A de la prothrombine homozygote asymptomatique; (III-B) f. la présence d'une thrombophilie combinée asymptomatique; (III-B) g. la présence d'un déficit en antithrombine asymptomatique; (III-B) h. la tenue d'une chirurgie non obstétricale pendant la grossesse, s'accompagnant d'une thromboprophylaxie dont la durée dépend de l'intervention et de la patiente; (III-B) i. un alitement strict antepartum pendant ≥ 7 jours chez une femme dont l'indice de masse corporelle était > 25 kg/m2 au moment de sa première consultation prénatale. (II-2B) 36. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie antepartum en raison de la présence isolée d'un des facteurs de risque associés à la grossesse n'est pas recommandée. (III-E) 37. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie antepartum devrait être envisagée en présence de multiples facteurs de risque cliniques ou associés à la grossesse lorsque l'on estime que le risque absolu global de TEV est supérieur à 1 %, particulièrement chez les patientes qui sont hospitalisées en vue d'un alitement. (II-2B) 38. La mise en œuvre systématique d'une thromboprophylaxie ne s'avère pas nécessaire chez toutes les femmes qui subissent un déclenchement de l'ovulation. (III-C) 39. Lorsque le recours aux techniques de procréation assistée donne lieu à un syndrome d'hyperstimulation ovarienne grave, nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie à l'héparine de bas poids moléculaire pour une durée d'au moins 8 à 12 semaines à la suite de la résolution de ce syndrome. (III-B) 40. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie à l'héparine de bas poids moléculaire devrait être envisagée, au moment de la stimulation ovarienne, chez toutes les femmes exposées à un risque accru de thromboembolie veineuse qui ont recours à des techniques de procréation assistée. (III-B) 41. Les femmes qui en viennent à présenter une thromboembolie veineuse en association avec le recours aux techniques de procréation assistée, mais qui n'obtiennent pas une grossesse dans le cadre du cycle en question, devraient être traitées au moyen d'une anticoagulation thérapeutique pendant au moins trois mois. (II-3A) Les femmes qui obtiennent une grossesse dans le cadre du cycle de procréation assistée en question devraient être traitées conformément aux recommandations 12 et 13 traitant de la présence d'une thromboembolie veineuse aiguë pendant la grossesse. (I-A, III-C) 42. Les femmes faisant l'objet d'une anticoagulation thérapeutique ou administrée selon une dose prophylactique ou intermédiaire devraient être avisées de leurs options en matière d'analgésie / anesthésie avant l'accouchement. (III-B) 43. À terme (37 semaines), le passage de l'héparine de bas poids moléculaire thromboprophylactique à l'héparine non fractionnée administrée selon une dose prophylactique pourrait être envisagé de façon à permettre l'offre d'un plus grand nombre d'options en matière d'analgésie pendant le travail. (III-L) 44. Le traitement à l'héparine non fractionnée ou à l'héparine de bas poids moléculaire administrée selon une dose prophylactique ou intermédiaire doit être suspendu à l'apparition spontanée du travail ou au cours de la journée précédant la tenue planifiée d'un déclenchement du travail ou d'une césarienne. (II-3B) 45. Une numération plaquettaire récente devrait être disponible au moment de l'admission en salle de travail ou avant la tenue d'une césarienne pour les femmes qui ont reçu ou qui reçoivent des anticoagulants. (III-B) 46. Chez les femmes qui reçoivent de l'héparine de bas poids moléculaire, une anesthésie centrale peut être administrée comme suit : a. dose prophylactique : de 10 à 12 heures après la dernière dose, au minimum; (III-B) b. dose thérapeutique : 24 heures à la suite de la dernière dose. (III-B) 47. Chez les femmes qui reçoivent de l'héparine non fractionnée, une anesthésie centrale peut être administrée comme suit : a. dose prophylactique (maximum 10 000 U/jour) : sans délai; (III-B) b. perfusion thérapeutique : au moins 4 heures après l'arrêt de la perfusion et lorsque le temps de céphaline activée est normal; (III-B) c. héparine non fractionnée sous-cutanée à dose thérapeutique : lorsque le temps de céphaline activée est normal (cela pourrait prendre 12 heures ou plus à la suite de la dernière injection). (III-B) 48. La mise en œuvre d'une anesthésie centrale doit être évitée chez les femmes ayant fait l'objet d'une anticoagulation exhaustive ou en présence de symptômes indiquant une altération de la coagulation. (II-3A) 49. Le retrait d'un cathéter péridural / rachidien laissé in situ postpartum ne devrait être effectué que 4 heures, de 10 à 12 heures ou 24 heures à la suite de l'administration d'héparine non fractionnée à dose prophylactique (maximum 10 000 U/jour), d'héparine de bas poids moléculaire à dose prophylactique (une seule dose quotidienne) ou d'héparine de bas poids moléculaire à dose thérapeutique, respectivement, ou, dans le cas de l'administration d'héparine non fractionnée à dose thérapeutique, que lorsque le temps de céphaline activée est normal. (II-3B) 50. L'administration d'héparine de bas poids moléculaire à dose prophylactique (une seule dose quotidienne) peut être démarrée ou redémarrée quatre heures après le retrait d'un cathéter péridural / rachidien, pour autant que l'on constate une récupération neurologique totale et l'absence de symptômes indiquant des saignements évolutifs ou une coagulopathie. (III-B) 51. L'administration d'héparine de bas poids moléculaire à dose thérapeutique peut être démarrée ou redémarrée au moins 24 heures après un bloc central en injection unique et au moins 4 heures après le retrait d'un cathéter péridural / rachidien, pour autant que l'on constate une récupération neurologique totale et l'absence de symptômes indiquant des saignements évolutifs ou une coagulopathie. (III-B) 52. L'administration d'héparine non fractionnée par voie sous-cutanée peut être démarrée ou redémarrée au moins 1 heure après un bloc central en injection unique, pour autant que l'on constate une récupération neurologique totale et l'absence de symptômes indiquant des saignements évolutifs ou une coagulopathie. (III-B) 53. N'administrez pas des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (acide acétylsalicylique ou anti-inflammatoires non stéroïdiens) et de l'héparine de façon concomitante lorsqu'un cathéter péridural / rachidien est laissé in situ postpartum. (III-D) 54. Les femmes qui reçoivent une anticoagulation thérapeutique et qui ont subi une anesthésie centrale devraient faire l'objet d'une surveillance étroite visant l'apparition possible d'un hématome spinal. (III-B) 55. La mise en œuvre universelle d'une thromboprophylaxie postpartum n'est pas recommandée. (III-D) 56. Cherchez à déterminer la présence d'un risque accru de thromboembolie veineuse postpartum après chaque accouchement, en fonction des facteurs de risque antepartum, intrapartum et postpartum, et répétez le processus au fur et à mesure que se manifestent de nouvelles situations cliniques. (II-2B) 57. L'héparine de bas poids moléculaire est l'agent pharmacologique à privilégier, par rapport à l'héparine non fractionnée, aux fins de la thromboprophylaxie postpartum. (III-A) Les doses d'héparine de bas poids moléculaire devraient être utilisées conformément aux recommandations des fabricants. (III-C) 58. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie postpartum pharmacologique est recommandée dans les situations suivantes : Présence d'un des facteurs de risque suivants (chacun de ces facteurs de risque donnant lieu à un risque absolu de thromboembolie veineuse > 1 %) : a. quelque antécédent de thromboembolie veineuse que ce soit; (II-2A) b. quelque thrombophilie à risque élevé que ce soit : syndrome des antiphospholipides, déficit en antithrombine, présence d'une mutation du gène 20210A de la prothrombine ou d'un facteur V de Leiden homozygote, thrombophilie combinée; (II-2B) c. alitement strict avant l'accouchement pendant 7 jours ou plus; (II-2B) d. perte sanguine peripartum ou postpartum > 1 litre ou remplacement des produits sanguins et tenue concomitante d'une chirurgie postpartum; (II-2B) e. infection peripartum / postpartum. (II-2B) 59. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie postpartum devrait être envisagée en présence de multiples facteurs de risque cliniques ou associés à la grossesse, lorsque l'on estime que le risque absolu global est supérieur à 1 % : a. présence de deux des facteurs de risque suivants (chacun de ces facteurs de risque donnant lieu à un risque absolu de thromboembolie veineuse < 1 %) : i. indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 au moment de la première consultation antepartum; (II-2B) ii. fait de fumer > 10 cigarettes/jour pendant la période antepartum; (II-2B) iii. prééclampsie; (II-2B) iv. retard de croissance intra-utérin; (II-2B) v. placenta prævia; (II-2B) vi. césarienne d'urgence; (II­2B) vii. perte sanguine peripartum ou postpartum > 1 litre ou remplacement des produits sanguins; (II-2B) viii. quelque thrombophilie à faible risque que ce soit : déficit en PC ou en PS, présence d'une mutation du gène 20210A de la prothrombine ou d'un facteur V de Leiden hétérozygote; (III-B) ix. cardiopathie maternelle, lupus érythémateux disséminé, drépanocytose, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, varices, diabète gestationnel; (III-B) x. accouchement préterme; (III-B) xi. mortinaissance. (III-B) b. présence d'au moins trois des facteurs de risque suivants (chacun de ces facteurs de risque donnant lieu à un risque absolu de thromboembolie veineuse < 1 %) : i. âge > 35 ans; (II-2B) ii. parité ≥ 2; (II-2B) iii. utilisation de quelque technique de procréation assistée que ce soit; (II-2B) iv. grossesse multiple; (II-2B) v. décollement placentaire; (II-2B) vi. rupture prématurée des membranes; (II-2B) vii. césarienne planifiée; (II-2B) viii. cancer maternel. (III-B) 60. L'utilisation d'appareils de compression pneumatique intermittente ou séquentielle constitue une solution de rechange lorsque l'héparine est contre-indiquée pendant la période postpartum. Lorsque le risque de thromboembolie veineuse postpartum est élevé, ces appareils peuvent être utilisés conjointement avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine non fractionnée. (III-B) 61. Les femmes qui présentent des facteurs de risque évolutifs et persistants devraient faire l'objet d'une thromboprophylaxie postpartum pendant au moins six semaines à la suite de l'accouchement. (II-3B) 62. Les femmes qui présentent des facteurs de risque antepartum ou intrapartum transitoires devraient faire l'objet d'une thromboprophylaxie postpartum jusqu'à l'obtention de leur congé de l'hôpital ou pendant jusqu'à deux semaines à la suite de l'accouchement. (III-C) 63. Le dépistage universel des thrombophilies n'est pas indiqué chez les femmes qui connaissent des issues de grossesse indésirables (prééclampsie grave, retard de croissance intra-utérin, mortinaissance). (II-2D) 64. Les femmes qui connaissent des pertes fœtales tardives ou des fausses couches récurrentes devraient faire l'objet d'un dépistage visant le syndrome des antiphospholipides. (I-B) 65. L'utilisation d'acide acétylsalicylique à faible dose (avec ou sans héparine de bas poids moléculaire) est recommandée pendant la grossesse pour les femmes chez qui la présence du syndrome des antiphospholipides est confirmée. (I-C) 66. Lorsque la présence du syndrome des antiphospholipides n'a pas été confirmée, l'utilisation concomitante d'acide acétylsalicylique à faible dose et d'héparine de bas poids moléculaire n'est pas recommandée chez les femmes qui présentent des antécédents de fausses couches récurrentes. (I-E) 67. L'héparine de bas poids moléculaire ne devrait pas être utilisée de façon systématique aux fins de l'atténuation du risque de complications à médiation placentaire récurrentes chez les femmes qui présentent ou non une thrombophilie (en l'absence du syndrome des antiphospholipides). (I-C).

Development and Application of an Attribute-Based Taxonomy on the Benefits of Oral Anticoagulant Switching in Atrial Fibrillation: A Delphi Study.

INTRODUCTION: Patients with atrial fibrillation (AF) often switch between oral anticoagulants (OACs). It can be hard to know why a patient has switched outside of a clinical setting. Medication attribute comparisons can suggest benefits. Consensus on terms and definitions is required for inferring OAC switch benefits. The objectives of the study were to generate consensus on a taxonomy of the potential benefits of OAC switching in patients with AF and apply the taxonomy to real-world data. METHODS: Nine expert clinicians (seven clinical pharmacists, two cardiologists) with at least 3 years of clinical and research experience in AF participated in a Delphi process. The experts rated and commented on a proposed taxonomy on the potential benefits of OAC switching. After each Delphi round, ratings were analyzed with the RAND Corporation/University of California, Los Angeles (RAND/UCLA) appropriateness method. Median ratings, disagreement index, and comments were used to modify the taxonomy. The resulting taxonomy from the Delphi process was applied to a cohort of patients with AF who switched OACs in a population-based administrative health dataset from 1996 to 2019 in British Columbia, Canada. RESULTS: The taxonomy was finalized in two Delphi rounds, reaching consensus on five switch benefit categories: safety, effectiveness, convenience, economic considerations, and drug interactions. Safety benefit (a switch that could lower the risk of adverse drug events) had three subcategories: major bleeding, intracranial hemorrhage (ICH), and gastrointestinal (GI) bleeding. Effectiveness benefit had four subcategories: stroke and systemic embolism (SSE), ischemic stroke, myocardial infarction (MI), and all-cause mortality. Real-world OAC switches revealed that more OAC switches had convenience (72.6%) and drug interaction (63.0%) benefits compared to effectiveness (SSE 22.0%, ischemic stroke 11.1%, MI 3.1%, all-cause mortality 10.1%), safety (major bleeding 24.3%, GI bleeding 10.6%, ICH 48.5%), and economic benefits (12.1%). CONCLUSIONS: The Delphi-based taxonomy identified five criteria for the beneficial effects of OAC switching, aiding in characterizing real-world OAC switching.

Globin gene expression in correlation with G protein-related genes during erythroid differentiation.

BACKGROUND: The guanine nucleotide binding protein (G protein)-coupled receptors (GPCRs) regulate cell growth, proliferation and differentiation. G proteins are also implicated in erythroid differentiation, and some of them are expressed principally in hematopoietic cells. GPCRs-linked NO/cGMP and p38 MAPK signaling pathways already demonstrated potency for globin gene stimulation. By analyzing erythroid progenitors, derived from hematopoietic cells through in vitro ontogeny, our study intends to determine early markers and signaling pathways of globin gene regulation and their relation to GPCR expression. RESULTS: Human hematopoietic CD34+ progenitors are isolated from fetal liver (FL), cord blood (CB), adult bone marrow (BM), peripheral blood (PB) and G-CSF stimulated mobilized PB (mPB), and then differentiated in vitro into erythroid progenitors. We find that growth capacity is most abundant in FL- and CB-derived erythroid cells. The erythroid progenitor cells are sorted as 100% CD71+, but we did not find statistical significance in the variations of CD34, CD36 and GlyA antigens and that confirms similarity in maturation of studied ontogenic periods. During ontogeny, beta-globin gene expression reaches maximum levels in cells of adult blood origin (176 fmol/µg), while gamma-globin gene expression is consistently up-regulated in CB-derived cells (60 fmol/µg). During gamma-globin induction by hydroxycarbamide, we identify stimulated GPCRs (PTGDR, PTGER1) and GPCRs-coupled genes known to be activated via the cAMP/PKA (ADIPOQ), MAPK pathway (JUN) and NO/cGMP (PRPF18) signaling pathways. During ontogeny, GPR45 and ARRDC1 genes have the most prominent expression in FL-derived erythroid progenitor cells, GNL3 and GRP65 genes in CB-derived cells (high gamma-globin gene expression), GPR110 and GNG10 in BM-derived cells, GPR89C and GPR172A in PB-derived cells, and GPR44 and GNAQ genes in mPB-derived cells (high beta-globin gene expression). CONCLUSIONS: These results demonstrate the concomitant activity of GPCR-coupled genes and related signaling pathways during erythropoietic stimulation of globin genes. In accordance with previous reports, the stimulation of GPCRs supports the postulated connection between cAMP/PKA and NO/cGMP pathways in activation of γ-globin expression, via JUN and p38 MAPK signaling.

Enhanced effective codon numbers to understand codon usage bias.

Codon usage bias is a well recognized phenomenon but the relative influence of its major causes: G+C content, mutational biases, and selection, are often difficult to disentangle. This paper presents methods to calculate modified effective codon numbers that allow the investigation of the sources of codon bias and how genes or organisms have their codon biases shaped. In particular, it demonstrates that variation in codon usage bias across organisms is likely driven more by likely mutational forces while the variation in codon usage bias within genomes is likely driven by codon selectional forces.

Novel DNA-based T-Cell Activator Promotes Rapid T-Cell Activation and Expansion.

Autologous chimeric antigen receptor engineered T-cell therapies are beginning to dramatically change the outlook for patients with several hematological malignancies. Yet methods to activate and expand these cells are limited, often pose challenges to automation, and have biological limitations impacting the output of the injectable dose. This study describes the development of a novel, highly flexible, soluble DNA-based T-cell activation and expansion platform which alleviates the limitations of current technologies and provides rapid T-cell activation and expansion.

Plant-mycorrhiza percent infection as evidence of coupled metabolism.

A common feature of mycorrhizal observation is the growth of the infection on the plant root as a percent of the infected root or root tip length. Often, this is measured as a logistic curve with an eventual, though usually transient, plateau. It is shown in this paper that the periods of stable percent infection in the mycorrhizal growth cycle correspond to periods where both the plant and mycorrhiza growth rates and likely metabolism are tightly coupled.

Extended dalteparin prophylaxis for venous thromboembolic events: cost-utility analysis in patients undergoing major orthopedic surgery.

BACKGROUND: Deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) are manifestations of venous thromboembolic events (VTEs). Patients undergoing major surgical procedures such as total hip replacement (THR), total knee replacement (TKR), and hip fracture surgery (HFS) are at an elevated risk for VTEs. The American College of Chest Physicians' (ACCP) guidelines recommend that such patients receive thromboprophylaxis for at least 10 days. In patients undergoing THR or HFS, extended prophylaxis for up to 28-35 days is the recommended approach for those at high risk of thromboembolic events. The NAFT (North American Fragmin Trial) compared the prophylactic efficacy of dalteparin with that of warfarin during the in-hospital period, and with that of placebo during the period of hospital discharge until day 35 postsurgery, in patients who underwent total hip arthroplasty. During both the in-hospital and the postdischarge time periods, dalteparin significantly reduced the occurrence of DVT. Given the clinical relevance of these results, the low specificity of the ACCP recommendations regarding optimal prophylaxis duration, and the importance of optimizing the efficiency of DVT prophylaxis in the practice setting, a cost-utility analysis was conducted comparing dalteparin 10-day and 35-day (extended) with a warfarin 10-day protocol, in patients undergoing major orthopedic surgeries such as THR, TKR, or HFS. DESIGN AND SETTING: A three-arm decision model was developed using the prevalence of symptomatic DVT from NAFT publications, epidemiologic studies, and published meta-analyses. Healthcare resource use was abstracted from a survey of clinicians and from the economic literature. Utility estimates were obtained by interviewing a sample of 24 people from the general public using the time trade-off technique. The clinical, economic and utility data were then used to estimate the cost per quality-adjusted life-year (QALY) gained with dalteparin for 10 or 35 days relative to 10 days of warfarin. STUDY PERSPECTIVE: Canadian provincial healthcare system. MAIN OUTCOME MEASURES AND RESULTS: The cost per QALY gained with 10 days of dalteparin was below $Can1000 for all the surgeries evaluated (all costs are reported in 2007 Canadian dollars [$Can1 = $US1, as of December 2007]). In the case of extended prophylaxis, the incremental cost per QALY gained with 35 days of dalteparin over warfarin was $Can40 100, $Can46 500, and $Can31 200 for patients undergoing THR, TKR, and HFS, respectively. Reducing the duration of prophylaxis from 35 to 28 days generated ratios that were below $Can35 000 for all three surgeries evaluated. CONCLUSION: Ten days of dalteparin following major orthopedic surgery is a clinically and economically attractive alternative to warfarin for DVT prophylaxis. In the case of the 35-day dalteparin protocol, the results also indicated acceptable economic value to a publicly funded healthcare system, particularly in the settings of HFS and THR. In addition, reducing the duration of prophylaxis to 28 days postsurgery would be associated with a more favorable return on public healthcare expenditures.

Hypoxia alters progression of the erythroid program.

Hypoxia can induce erythropoiesis through regulated increase of erythropoietin (Epo) production. We investigated the direct influence of oxygen tension (pO(2)) in the physiologic range (2-8%) on erythroid progenitor cell differentiation using cultures of adult human hematopoietic progenitor cells exposed to decreasing (20% to 2%) pO(2) and independent of variation in Epo levels. Decreases in hemoglobin (Hb)-containing cells were observed at the end of the culture period with decreasing pO(2). This is due, in part, to a reduction in cell growth and, at 2% O(2), a marked increase in cell toxicity. Analysis of the kinetics of cell differentiation showed an increase in the proportion of cells with glycophorin-A expression and Hb accumulation at physiologic pO(2). Cells were characterized by an early induction of gamma-globin expression and a delay and reduction in peak levels of beta-globin expression. Overall, fetal Hb and gamma-globin expression were increased at physiologic pO(2), but these increases were reduced at 2% O(2) as cultures become cytotoxic. At reduced pO(2), induction of Epo-receptor (Epo-R) by Epo was decreased and delayed, analogous to the delay in beta-globin induction. The oxygen-dependent reduction of Epo-R can account for the associated cytotoxicity at 2% O(2). Epo induction of erythroid transcription factors, EKLF, GATA-1, and SCL/Tal-1, was also delayed and decreased at reduced pO(2), consistent with lower levels of Epo-R and resultant Epo signaling. These changes in Epo-R and globin gene expression raise the possibility that the early increase of gamma-globin is a consequence of reduced Epo signaling and a delay in induction of erythroid transcription factors.

Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric oxide-dependent activation of soluble guanylyl cyclase.

Hydroxyurea treatment of patients with sickle-cell disease increases fetal hemoglobin (HbF), which reduces hemoglobin S polymerization and clinical complications. Despite its use in the treatment of myeloproliferative diseases for over 30 years, its mechanism of action remains uncertain. Recent studies have demonstrated that hydroxyurea generates the nitric oxide (NO) radical in vivo, and we therefore hypothesized that NO-donor properties might determine the hemoglobin phenotype. We treated both K562 erythroleukemic cells and human erythroid progenitor cells with S-nitrosocysteine (CysNO), an NO donor, and found similar dose- and time-dependent induction of gamma-globin mRNA and HbF protein as we observed with hydroxyurea. Both hydroxyurea and CysNO increased cGMP levels, and the guanylyl cyclase inhibitors ODQ, NS 2028, and LY 83,538 abolished both the hydroxyurea- and CysNO-induced gamma-globin expression. These data provide strong evidence for an NO-derived mechanism for HbF induction by hydroxyurea and suggest possibilities for therapies based on NO-releasing or -potentiating agents.

Developmental arrest of angioblastic lineage initiates tumorigenesis in von Hippel-Lindau disease.

The nature of the cell responsible for von Hippel-Lindau (VHL) disease-associated tumor formation has been controversial for decades. We demonstrate that VHL disease-associated central nervous system tumors are composed of developmentally arrested angioblasts that coexpress erythropoietin (Epo) and Epo receptor. The angioblasts are capable of differentiating into RBCs via formation of blood islands with extramedullary hematopoiesis. Because of VHL deficiency, Epo receptor-expressing, developmentally arrested angioblasts simultaneously coexpress Epo, which may represent a crucial pathogenetic step in tumor formation.

Prolonged Clopidogrel Use is Associated with Improved Clinical Outcomes Following Drug-Eluting But Not Bare Metal Stent Implantation.

BACKGROUND: Guidelines recommend clopidogrel use for 6-12 months following drug-eluting stent (DES) implantation and 1-12 months following bare metal stent (BMS) implantation. The role of clopidogrel beyond 12 months is unclear. METHODS: We linked hospital administrative, community pharmacy and cardiac revascularization data to determine clopidogrel use and outcomes for all patients (those with acute presentations and those with stable angina) receiving a coronary stent in British Columbia 2004-2006, with follow-up until the end of 2008. Cox proportional hazard regression was performed to evaluate the effect of clopidogrel duration (≤12 vs. >12 months) on outcomes following BMS or DES implantation. Patients who died ≤12 months from index stent placement were excluded. RESULTS: A total of 15,629 patients were included in the study. Of 3599 patients who received at least one DES and 12,030 patients who received only BMS, 1326 (37 %) and 2121 (18 %), respectively, filled a prescription for clopidogrel >12 months from the index procedure. The mean duration of clopidogrel was 406 ± 35 days and 407 ± 37 days in the prolonged use (>12 months) DES and BMS cohorts, respectively, compared with 224 ± 112 days (p < 0.001) and 122 ± 117 days (p < 0.001), respectively, for patients receiving clopidogrel ≤12 months. Clopidogrel use beyond 12 months was associated with a reduction in mortality [hazard ratio (HR) 0.66, 95 % confidence interval (CI) 0.45-0.97] and the composite of mortality and readmission for myocardial infarction (HR 0.72, 95 % CI 0.55-0.94) in patients treated with DES, but not BMS alone. Prolonged clopidogrel use was not associated with bleeding-related mortality. CONCLUSIONS: Clopidogrel use beyond 12 months was associated with a reduction in death and hospitalization for myocardial infarction following DES, but not BMS, implantation. Our findings support a longer duration of clopidogrel therapy for patients treated with DES.

Patient note deidentification using a find-and-replace iterative process.

Medical research relies on access to clinical data. Health Insurance Portability and Accountability Act regulations require that patient information required for clinical research not have data that can be used to identify the patients from whose medical records the information has been derived. The only exception would be an institutional review board (IRB)-approved study for which the researcher has obtained a waiver to use patient data for a research study. Before requesting an IRB waiver, however, the researcher may want to search the clinical data for particular characteristics or determine whether the quantity of data warrant obtaining IRB approval. The application, the Simple PAtient Note Scrubber, or SPANS, reviews and changes line content through an iterative process. At each iteration, SPANS analyzes changes made during the previous pass and reviews changes in relation to terms adjacent to the newly altered data. Knowledge of the document domain, encompassing the different types of documents to be scrubbed, is the key to making this type of process effective.

Exogenous reference RNA for normalization of real-time quantitative PCR.

We have utilized an in vitro transcribed 3' mRNA fragment of the plant gene ribulose bisphosphate carboxylase (RuBisCO) as an exogenous standard for normalization of quantitative PCR data. Both K562 cells and primary erythroid CD34+ progenitor cells were treated with sodium butyrate and changes in gamma-globin mRNA levels were assayed using a previously published TaqMan probe and primer set, while RuBisCO levels were assayed by a SYBR Green detection assay. The data presented show that a correction to measured gamma-globin induction was necessary with both cell types. The correction for the CD34+ progenitor cells was a striking 95% increase, while that for the K562 cells was 44%. The use of an exogenous reference such as in vitro transcribed mRNA for the RuBisCO plant gene provides a robust and sample-independent method for the normalization of quantitative PCR data in bacterial and animal cells.

Gravity-induced anomalies in interphase spacing reported for binary eutectics.

It has been reasoned that desirable microstructural refinement in binary eutectics could result from freezing in reduced-gravity. It is recognized that the interphase spacing in a binary eutectic is controlled by solute transport and that, on Earth, buoyancy-driven convection may enhance this. Hence, it has been presumed that the interphase spacing ought to decrease when a eutectic alloy is frozen under conditions of much-reduced gravity, where such buoyancy effects would be largely absent. The result of such speculation has been that many workers have frozen various eutectics under reduced gravity and have reported that, although some eutectics became finer, others showed no change, and some even became coarser. This reported varied behavior will be reviewed in the light of long term studies by the author at Queen's University, including recent microgravity studies in which samples of two eutectic alloy systems, MnBi-Bi and MnSb-Sb, were frozen under very stable conditions and showed no change in interphase spacing.

The study of devitrification processes in heavy-metal fluoride glasses.

Heavy-metal fluoride glasses are very promising optical fiber materials because of their predicted ultralow loss and long transparency range. Although conventional silica fibers have attained their theoretical minimum loss of 0.15 dB/km, fluoride glasses have the potential to yield losses of only 0.001 dB/km. Fluoride glasses also exhibit transparency into mid-IR frequencies, a region inaccessible to silica fibers. However, this group of glasses is very unstable to devitrification during both bulk glass synthesis and fiber-drawing. This instability has limited their commercial exploitation to a small niche market in the laser industry. The ZBLAN glass (53ZrF(4)-20BaF(2)-4LaF(3)-3AlF(3)-20NaF) is the most promising of these materials since its fiber-drawing region lies on the edge, or possibly just outside its crystallization region. It is believed that additional research into understanding the nucleation mechanics involved in the devitrification of fluoride glasses will lead to the development of technology to suppress such nucleation, or at least minimize the associated crystallization temperature region, allowing high optical quality fibers to be produced. It has recently been demonstrated that a microgravity environment can suppress devitrification in ZBLAN glass preform preparation, and that devitrification may be reduced when preparing ZBLAN terrestrially in a containerless facility. It is believed that the role of viscosity is critical in the devitrification mechanism of ZBLAN glass and in determining the optimum fiber-drawing temperature. Unfortunately, viscosity data for fluoride glasses are only available above the melting point and around the glass transition. A piezoelectric viscometer has been developed and is being used to determine the missing viscosity data in the fiber-drawing and crystallization temperature regions. Shear thinning of the glasses and/or the application of hydrostatic pressure on the glasses have been recently proposed to be responsible for devitrification during fiber-drawing at 1 g and in reduced gravity. The study we report here is to explore the extent to which such a proposal is realistic.

The influence of gravity on the precise measurement of solute diffusion coefficients in dilute liquid metals and metalloids.

It is now well known that the diffusion coefficient (D) measured in a laboratory in low earth orbit (LEO) is less than the corresponding value measured in a terrestrial laboratory. However, all LEO laboratories are subject to transient accelerations (g-jitter) superimposed on the steady reduced gravity environment of the space platform. In measurements of the diffusion coefficients for dilute binary alloys of Pb-(Ag, Au,Sb), Sb-(Ga,In), Bi-(Ag,Au,Sb), Sn-(Au,Sb), Al-(Fe, Ni,Si), and In-Sb in which g-jitter was suppressed, it was found that D proportional to T (temperature) if g-jitter was suppressed, rather than D proportional to T(2) as observed by earlier workers with g-jitter present. Furthermore, when a forced g-jitter was applied to a diffusion couple, the value measured for D increased. The significance of these results is reviewed in the light of recent work in which ab initio molecular dynamics simulations predicted a D proportional to T relationship.

ATEN: a new high temperature materials processing facility for the international space station.

Since the beginning of microgravity materials research, studies of diffusion in liquids have been performed as the typical research that efficiently uses the microgravity environment. Successful experiments in microgravity have demonstrated the ability of the Canadian Microgravity Program (QUEST I, QUELDs I and II) to make significant contributions to this field of international microgravity research. Recently, Millenium Biologix was selected to develop and build the advanced thermal environment facility (ATEN) for the International Space Station. The design of this new processing facility builds on the considerable experience gained in designing and building the QUELD II furnace and developing sealed samples for use on board a manned space platform. The system requirements for ATEN are presented, along with preliminary test data from a prototype furnace.