RESUMEN
Phosphorylated IKKα(p45) is a nuclear active form of the IKKα kinase that is induced by the MAP kinases BRAF and TAK1 and promotes tumor growth independent of canonical NF-κB signaling. Insights into the sources of IKKα(p45) activation and its downstream substrates in the nucleus remain to be defined. Here, we discover that IKKα(p45) is rapidly activated by DNA damage independent of ATM-ATR, but dependent on BRAF-TAK1-p38-MAPK, and is required for robust ATM activation and efficient DNA repair. Abolishing BRAF or IKKα activity attenuates ATM, Chk1, MDC1, Kap1, and 53BP1 phosphorylation, compromises 53BP1 and RIF1 co-recruitment to sites of DNA lesions, and inhibits 53BP1-dependent fusion of dysfunctional telomeres. Furthermore, IKKα or BRAF inhibition synergistically enhances the therapeutic potential of 5-FU and irinotecan to eradicate chemotherapy-resistant metastatic human tumors in vivo. Our results implicate BRAF and IKKα kinases in the DDR and reveal a combination strategy for cancer treatment.
Asunto(s)
Daño del ADN , Resistencia a Antineoplásicos , Fluorouracilo/farmacología , Quinasa I-kappa B/metabolismo , Irinotecán/farmacología , Sistema de Señalización de MAP Quinasas , Proteínas de Neoplasias , Neoplasias , Animales , Reparación del ADN/efectos de los fármacos , Reparación del ADN/genética , Resistencia a Antineoplásicos/efectos de los fármacos , Resistencia a Antineoplásicos/genética , Células HCT116 , Humanos , Quinasa I-kappa B/genética , Sistema de Señalización de MAP Quinasas/efectos de los fármacos , Sistema de Señalización de MAP Quinasas/genética , Células MCF-7 , Ratones , Ratones Desnudos , Metástasis de la Neoplasia , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Neoplasias/genética , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/patología , Telómero/genética , Telómero/metabolismo , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
Las personas con discapacidad intelectual pueden necesitar una planificación centrada en los procesos de final de la vida para una muerte digna en situaciones de enfermedad avanzada, progresiva e incurable. El objetivo del estudio ha sido conocer las percepciones, actitudes, valores y creencias de las familias y sistematizar las actuaciones de los profesionales en los procesos de final de la vida de las personas usuarias del servicio de vivienda de Uliazpi. Se ha diseñado y aplicado una encuesta a tutores/familiares de las personas usuarias sobre diferentes aspectos de este tema. Los resultados del estudio muestran un deseo claro de participar en el proceso, de recibir cuidados paliativos cuando sean necesarios y de acompañar a su familiar en condiciones de intimidad. A partir de estos resultados, se han identificado actuaciones para el apoyo y acompañamiento de las personas usuarias y de sus familias y tutores, en coherencia con la Ley vasca de Garantía de los Derechos y de la Dignidad de las personas en el proceso final de la vida y con las preferencias y valores de las personas usuarias y de sus tutores y familiares
Persons with intellectual disabilities may need plans for dignified end-of-life processes in situations of advanced, progressive and incurable illness. The aim of the study has been to learn the perceptions, attitudes, values and beliefs of their families and systematize the actions to be taken by professionals in the end-of-life processes of users of Uliazpi's housing service. A survey has been drawn up on different aspects of this topic and given to users' tutors/families. The results of the survey show the desire to participate in the decision making, to receive palliative care when necessary and to accompany their relatives in conditions of intimacy. With these results, actions have been identified for the support and accompaniment of users and their families/tutors in accordance with the Basque Law on the Guarantee of Rights and Dignity of Persons in the End-of-Life Process, taking into account users' preferences and values and those of their tutors and relatives