RESUMEN
The synthesis and SAR of a series of chiral heterocyclic ring-constrained norepinephrine reuptake inhibitors are described. The best compounds compare favorably with atomoxetine in potency (IC(50)s<10 nM), selectivity against the other monoamine transporters, and inhibition of CYP2D6 (IC(50)s>1 microM). In addition, the compounds are generally more stable than atomoxetine to oxidative metabolism and thus are likely to have lower clearance in humans.
Asunto(s)
Inhibidores de Captación Adrenérgica/síntesis química , Inhibidores de Captación Adrenérgica/farmacología , Química Farmacéutica/métodos , Proteínas de Transporte de Noradrenalina a través de la Membrana Plasmática/síntesis química , Proteínas de Transporte de Noradrenalina a través de la Membrana Plasmática/farmacología , Norepinefrina/química , Oxígeno/química , Inhibidores de Captación Adrenérgica/química , Clorhidrato de Atomoxetina , Citocromo P-450 CYP2D6/química , Diseño de Fármacos , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Modelos Químicos , Conformación Molecular , Norepinefrina/metabolismo , Propilaminas/química , Propilaminas/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Simportadores/químicaRESUMEN
The design, synthesis and SAR of a series of heterocyclic ring-constrained norepinephrine reuptake inhibitors are described. As racemates, the best compounds compare favorably with atomoxetine (IC(50)'s<10 nM) in potency at the transporter.
Asunto(s)
Proteínas de Transporte de Noradrenalina a través de la Membrana Plasmática/química , Clorhidrato de Atomoxetina , Química Farmacéutica/métodos , Inhibidores del Citocromo P-450 CYP2D6 , Citocromo P-450 CYP3A , Inhibidores del Citocromo P-450 CYP3A , Diseño de Fármacos , Humanos , Indenos/farmacología , Concentración 50 Inhibidora , Microsomas Hepáticos/enzimología , Modelos Químicos , Norepinefrina/química , Norepinefrina/metabolismo , Proteínas de Transporte de Noradrenalina a través de la Membrana Plasmática/metabolismo , Propilaminas/química , Serotonina/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The design, synthesis, and SAR of a series of retro bis-aminopyrrolidine ureas are described. Compounds from this series exhibited potent binding affinity and functional activity at MCH-R1, and good oral bioavailability in rat.
Asunto(s)
Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/farmacología , Receptores de la Hormona Hipofisaria/antagonistas & inhibidores , Urea/análogos & derivados , Animales , Estructura Molecular , Pirrolidinas/química , Ratas , Receptores de la Hormona Hipofisaria/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Urea/síntesis química , Urea/química , Urea/farmacologíaRESUMEN
The design, synthesis, and SAR of a series of retro bis-aminopyrrolidine ureas are described. Compounds from this series exhibited considerable binding affinity (Ki = 1 nM) and functional activity at MCH-R1, acceptable CYP2D6 inhibition, and good rat brain exposure.
Asunto(s)
Pirrolidinas/química , Pirrolidinas/farmacología , Receptores de Somatostatina/antagonistas & inhibidores , Urea/análogos & derivados , Animales , Concentración 50 Inhibidora , Estructura Molecular , Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratas , Receptores de Somatostatina/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Urea/síntesis química , Urea/química , Urea/farmacocinética , Urea/farmacologíaRESUMEN
Biaryl nitrile amines were prepared and found to have high affinity and selectivity for human and rat histamine H(3) receptors.
Asunto(s)
Compuestos de Bifenilo/síntesis química , Compuestos de Bifenilo/farmacología , Nitrilos/síntesis química , Nitrilos/farmacología , Receptores Histamínicos H3/efectos de los fármacos , Animales , Corteza Cerebral/efectos de los fármacos , Corteza Cerebral/metabolismo , Cobayas , Humanos , Técnicas In Vitro , Ligandos , Ratas , Receptores Histamínicos H1/efectos de los fármacos , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/efectos de los fármacos , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
SAR studies for novel non-imidazole containing H(3) receptor antagonists with high potency and selectivity for rat H(3) receptors are described. A high throughput screening lead, A-923, was further elaborated in a systematic manner to clarify a pharmacophore for this class of aryloxyalkyl piperazine based compounds.
Asunto(s)
Antagonistas de los Receptores Histamínicos/química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/farmacología , Cetonas/química , Piperazinas/química , Receptores Histamínicos H3/efectos de los fármacos , Aminas/química , Animales , Unión Competitiva , Carbamatos/química , Corteza Cerebral/metabolismo , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/metabolismo , Humanos , Cinética , Ligandos , Ratas , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Structure-activity relationship studies on novel non-imidazole, D-amino acid containing ligands of histamine 3 receptors are presented. A-304121 is a D-alanine piperazine amide with high affinity at the rat H(3) receptor.
Asunto(s)
Aminoácidos/química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/metabolismo , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Acilación , Secuencias de Aminoácidos , Aminoácidos/metabolismo , Animales , Unión Competitiva , Disponibilidad Biológica , Corteza Cerebral/metabolismo , Humanos , Cinética , Ligandos , Piperazinas/química , Ratas , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Receptores Histamínicos H3/efectos de los fármacos , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and biological evaluation of novel antagonists of the rat H(3) receptor are described. These compounds differ from prototypical H(3) antagonists in that they do not contain an imidazole moiety, but rather a substituted aminopyrrolidine moiety. A systematic modification of the substituents on the aminopyrrolidine ring was performed using pre-formatted precursor sets, where applicable, to afford several compounds with high affinity and selectivity for the H(3) receptor.
Asunto(s)
Antagonistas de los Receptores Histamínicos/síntesis química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/farmacología , Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/farmacología , Receptores Histamínicos H3/efectos de los fármacos , Acilación , Animales , Corteza Cerebral/efectos de los fármacos , Corteza Cerebral/metabolismo , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Humanos , Técnicas In Vitro , Ligandos , Ratas , Receptores Histamínicos H1/efectos de los fármacos , Receptores Histamínicos H1/metabolismo , Receptores Histamínicos H2/efectos de los fármacos , Receptores Histamínicos H2/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Novel 4'-[(NR1R2-1-yl)]-propoxy-biaryl-4-carboxamides were designed and synthesized. All compounds were tested for affinity at histamine H(3)receptors. Most compounds were highly potent and selective for human and rat H(3) receptors and selected examples such as A-349821 showed functional antagonism of H(3) receptors in vitro and in a mouse dipsogenia model.
Asunto(s)
Amidas/síntesis química , Amidas/farmacología , Aminas/síntesis química , Aminas/farmacología , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/síntesis química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/farmacología , Receptores Histamínicos H3/efectos de los fármacos , Animales , Corteza Cerebral/efectos de los fármacos , Corteza Cerebral/metabolismo , Cromatografía Líquida de Alta Presión , Clonación Molecular , Perros , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Conducta de Ingestión de Líquido/efectos de los fármacos , Haplorrinos , Humanos , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Espectrometría de Masas , Ratones , Ensayo de Unión Radioligante , Ratas , Receptores de Amina Biogénica/efectos de los fármacos , Receptores de Amina Biogénica/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Structure-activity relationships of homopiperazine-containing alkoxybiaryl nitriles employing various D-amino acid moieties and their N-furanoyl analogues were undertaken. This led to A-320436, a potent and selective non-imidazole H(3)-receptor antagonist possessing balanced affinity for both rat and human H(3)-receptors. This compound was shown to demonstrate in vitro and in vivo functional antagonism and is non-neurotoxic at doses (i.p.) up to 163 mg/kg in a general observation test.