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1.
Mol Pharm ; 9(10): 2863-74, 2012 Oct 01.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-22924580

RESUMEN

The particular characteristics of the tumor microenvironment have the potential to strongly promote tumor growth, metastasis and angiogenesis and induce drug resistance. Therefore, the development of effective, systemic therapeutic approaches specifically based on the tumor microenvironment is highly desirable. Hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) is an attractive therapeutic target because it is a key transcription factor in tumor development and only accumulates in hypoxic tumors. We report here that a cationic mixed micellar nanoparticle (MNP) consisting of amphiphilic block copolymers poly(ε-caprolactone)-block-poly(2-aminoethylethylene phosphate) (PCL(29)-b-PPEEA(21)) and poly(ε-caprolactone)-block-poly(ethylene glycol) (PCL(40)-b-PEG(45)) was a suitable carrier for HIF-1α siRNA to treat hypoxic tumors, which showed an average diameter of 58.0 ± 3.4 nm. The complex MNP(siRNA), formed by the interaction of MNP and siRNA, was transfected into PC3 prostate cancer cells efficiently, while the inhibition of HIF-1α expression by MNP loaded with HIF-1α siRNA (MNP(siHIF)) blocked PC3 cell proliferation, suppressed cell migration and disturbed angiogenesis under in vitro hypoxic mimicking conditions. It was further demonstrated that systemic delivery of MNP(siHIF) effectively inhibited tumor growth in a PC3 prostate cancer xenograft murine model without activating innate immune responses. Moreover, delivery of MNP(siHIF) sensitized PC3 tumor cells to doxorubicin chemotherapy in vitro and in vivo by downregulating MDR1 gene expression which was induced by hypoxia. The underlying concept of use of MNP(siHIF) to block HIF-1α holds promise as an example of a clinical approach using specific siRNA therapy for cancer treatment aimed at the hypoxic tumor microenvironment.


Asunto(s)
Hipoxia de la Célula/fisiología , Subunidad alfa del Factor 1 Inducible por Hipoxia/genética , Nanopartículas/administración & dosificación , Neoplasias de la Próstata/genética , ARN Interferente Pequeño/administración & dosificación , ARN Interferente Pequeño/genética , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/genética , Inhibidores de la Angiogénesis/administración & dosificación , Inhibidores de la Angiogénesis/química , Animales , Línea Celular Tumoral , Movimiento Celular/efectos de los fármacos , Movimiento Celular/genética , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Doxorrubicina/farmacología , Silenciador del Gen , Humanos , Masculino , Ratones , Ratones Desnudos , Micelas , Nanopartículas/química , Neovascularización Patológica/tratamiento farmacológico , Neovascularización Patológica/genética , Tamaño de la Partícula , Polímeros/administración & dosificación , Polímeros/química , Neoplasias de la Próstata/tratamiento farmacológico , Neoplasias de la Próstata/metabolismo , Neoplasias de la Próstata/patología , ARN Interferente Pequeño/química , Transfección/métodos , Microambiente Tumoral/efectos de los fármacos , Microambiente Tumoral/genética
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