Bone morphogenetic proteins and inner ear development / 浙江大学学报（英文版）（B辑：生物医学和生物技术）

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are the largest subfamily of the transforming growth factor-β superfamily, and they play important roles in the development of numerous organs, including the inner ear. The inner ear is a relatively small organ but has a highly complex structure and is involved in both hearing and balance. Here, we discuss BMPs and BMP signaling pathways and then focus on the role of BMP signal pathway regulation in the development of the inner ear and the implications this has for the treatment of human hearing loss and balance dysfunction.

Transcriptional profiles of TGF-β superfamily members in the lumbar DRGs and the effects of activins A and C on inflammatory pain in rats

Signaling by the transforming growth factor (TGF)-β superfamily is necessary for proper neural development and is involved in pain processing under both physiological and pathological conditions. Sensory neurons that reside in the dorsal root ganglia (DRGs) initially begin to perceive noxious signaling from their innervating peripheral target tissues and further convey pain signaling to the central nervous system. However, the transcriptional profile of the TGF-β superfamily members in DRGs during chronic inflammatory pain remains elusive. We developed a custom microarray to screen for transcriptional changes in members of the TGF-β superfamily in lumbar DRGs of rats with chronic inflammatory pain and found that the transcription of the TGF-β superfamily members tends to be downregulated. Among them, signaling of the activin/inhibin and bone morphogenetic protein/growth and differentiation factor (BMP/GDF) families dramatically decreased. In addition, peripherally pre-local administration of activins A and C worsened formalin-induced acute inflammatory pain, whereas activin C, but not activin A, improved formalin-induced persistent inflammatory pain by inhibiting the activation of astrocytes. This is the first report of the TGF-β superfamily transcriptional profiles in lumbar DRGs under chronic inflammatory pain conditions, in which transcriptional changes in cytokines or pathway components were found to contribute to, or be involved in, inflammatory pain processing. Our data will provide more targets for pain research. (AU)

Insuficiencia renal crónica, calcificación vascular y sistema RNK/RANKL/OPG / Chronic renal failure, vascular calcification and the RNK/RANKL/OPG system

No disponible

Osteogenic molecules for clinical applications: improving the BMP-collagen system

Among the osteogenic growth factors used for bone tissue engineering, bone morphogenetic proteins (BMPs) are the most extensively studied for use in orthopaedic surgery. BMP-2 and BMP-7 have been widely investigated for developing therapeutic strategies and are the only two approved for use in several clinical applications. Due to the chemical and biological characteristics of these molecules, their authorised uses are always in combination with a carrier based on collagen type I. Although the use of these growth factors is considered safe in the short term, the very high doses needed to obtain significant osteoinduction make these treatments expensive and their long-term safety uncertain, since they are highly pleiotropic and have the capacity to induce ectopic ossification in the surrounding tissues. Therefore it is necessary to improve the currently used BMP-collagen system in terms of efficiency, biosecurity and costs. There are several strategies to increase the clinical effectiveness of these treatments. In this review we summarize the most promising results and our related work focused on this field through two different approaches: i) the development of recombinant BMPs with additional features, and ii) complementing these systems with other growth factors or molecules to enhance or accelerate osteogenesis.

Desarrollo de la Piel y sus Anexos en Vertebrados / Skin and Appendages Development in Vertebrates

La Piel y sus estructuras asociadas permiten a los seres vivos subsistir en los diferentes ambientes ecológicos. El desarrollo de la piel y sus anexos en diferentes especies repite patrones comunes. De suma importancia es la interacción epitelio-mesénquima como regulador inicial de este desarrollo. El evento crucial en la formación de anexos, es la aparición de una placoda ectodérmica, a la cual se le asocia una condensación de células dérmicas, expresándose proteínas como Sonic Hedgehog (SHH) y la proteína morfogenética del hueso (BMP) para luego dar forma al anexo de cada especie. En esta revisión describiremos las etapas sucesivas que transcurren en la formación de la dermis, epidermis y anexos, con énfasis en las proteínas que dirigen el proceso.

Skin and associated structures allow animals to survive in different ecological environments. The development of skin and appendages in different species has common patterns repeated. Of utmost importance is the epithelial-mesenchymal interaction as the initial controller development. The crucial event in the formation of appendages is the appearance of an ectodermal placode, which is associated with a condensation of dermal cells, expressing BMP and Sonic Hedgehog proteins and then give the way to each species appendages. In this review we describe the successive stages that take place in the formation of the dermis, epidermis and appendages, with emphasis on proteins that direct the process.

Lo que el clínico debe saber sobre los mecanismos de conexión entre la inflamación y la formación de hueso. ¿Es suficiente el bloqueo de la inflamación para prevenir la osificación? / What the clinician needs to know about the relationship between inflammation and bone formation. Is blocking inflammation enough to prevent ossification?

En las espondiloartropatías, la marca distintiva del daño esquelético es la neoformación ósea en forma de entesopatía calcificante, axial o periférica, y de anquilosis ósea. Las terapias biológicas que neutralizan el factor de necrosis tumoral se han mostrado eficaces para controlar la actividad inflamatoria de estas enfermedades. Sin embargo, datos procedentes de modelos animales, estudios clínicos de imagen y datos ecográficos parecen indicar que la inflamación y la formación ósea podrían ser procesos independientes y que el control de la inflamación puede no ser suficiente para impedir el desarrollo de anquilosis en estos pacientes. En la diferenciación y la activación del osteoblasto para inducir la formación ósea, la vía Wnt (wingless) y las proteínas morfogenéticas óseas adquieren un especial protagonismo y pueden ser determinantes en el comienzo y la progresión de la osificación entesítica, y convertirse en posibles dianas terapéuticas. Por otro lado, otros hallazgos clínicos, estudios de imagen y de marcadores óseos respaldarían la hipótesis de que la osificación se relaciona con la inflamación como un proceso inicialmente reparador. Se revisan estos hechos y se exponen las últimas teorías que intentan establecer el nexo entre inflamación y formación ósea (AU)

In spondyloarthropathies, the distinctive evidence of skeletal damage is de novo bone formation in the form of an ossifying enthesopathy, be it axial or peripheral, and bony ankylosis. Biologic therapy that neutralize the tumor necrosis factor have shown to be effective controlling the inflammatory activity of these diseases. However, data from animal models, clinical imaging studies and ecographic data seem to indicate that inflammation and bone formation could be independent processes and that control of inflammation might not be enough to impede the development of ankylosis in these patients. In the osteoblasts’ differentiation and activation that leads to bone formation, the Wnt (wingless) pathway and the bone morphogenic proteins acquire a special role and might be determinant in the onset and progression of enthesopathic ossification, as well as become therapeutic targets. On the other hand, clinical and imaging findings as well as the determination of bone markers support the hypothesis that that ossification is initially related to inflammation as a repair process. These facts are reviewed and the latest theories are exposed, in an attempt to establish a link between inflammation and bone formation (AU)

Bone morphogenetic proteins: from structure to clinical use

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are multi-functional growth factors belonging to the transforming growth factor ß superfamily. Family members are expressed during limb development, endochondral ossification, early fracture, and cartilage repair. The activity of BMPs was first identified in the 1960s but the proteins responsible for bone induction were unknown until the purification and cloning of human BMPs in the 1980s. To date, about 15 BMP family members have been identified and characterized. The signal triggered by BMPs is transduced through serine/threonine kinase receptors, type I and II subtypes. Three type I receptors have been shown to bind BMP ligands, namely: type IA and IB BMP receptors and type IA activin receptors. BMPs seem to be involved in the regulation of cell proliferation, survival, differentiation and apoptosis, but their hallmark is their ability to induce bone, cartilage, ligament, and tendon formation at both heterotopic and orthotopic sites. This suggests that, in the future, they may play a major role in the treatment of bone diseases. Several animal studies have illustrated the potential of BMPs to enhance spinal fusion, repair critical-size defects, accelerate union, and heal articular cartilage lesions. Difficulties in producing and purifying BMPs from bone tissue have prompted the attempts made by several laboratories, including ours, to express these proteins in the recombinant form in heterologous systems. This review focuses on BMP structure, molecular mechanisms of action and significance and potential applications in medical, dental and veterinary practice for the treatment of cartilage and bone-related diseases.

Factores de señalización: pilares fundamentales en la regeneración ósea / Signaling factors: fundamental pillars in bone regeneration

El objetivo de este estudio es que el lector se familiarice con la biología ósea y con los aportes que ha realizado la ciencia en cuanto a regeneración ósea a partir de componentes orgánicos del propio paciente como los factores de señalización. Hoy en día, a partir de biología molecular y bioingeniería se obtienen factores de crecimiento a través de recombinaciones del DNA con el fin de generar órdenes de inducción en mecanismos biológicos óseos. La terapéutica con factores de crecimiento es una técnica específica para casos específicos

Nuevos mecanismos involucrados en la patogenesis de adenomas hipofisarios / New mechanisms involved in the pathogenesis of pituiatary adenomas

We studied Smad-4dn tumors generated from lactosomatotrophic GH3 cells stably transfected with a dominant negative form of Smad-4 (a bone morphogenetic protein-4, BMP-4, signal co-transducer) which had reduced tumorigenicity in nude mice, but had showed a late increase in tumor size. We found that they had lost in vivo the expression of Smad-4dn and had recovered c-Myc expression. In accordance, BMP-4 is overexpressed and stimulates the expression of c-Myc in human prolactinomas, but not in other human pituitary adenomas or normal pituitary. In addition ICI 182,780 inhibited BMP-4 stimulated c-Myc expression and BMP-4 and 17 beta-estradiol in combination had an additive effect on GH3 cell proliferation. Their action was inhibited by blocking BMP-4 with ICI 182,780 or 17 beta-estradiol with Smad-4dn. Furthermore, co-immunoprecipitation studies demonstrate that Smad-4 physically interacts with the ER alpha/ER beta. We show for the first time the role of BMP-4 in prolactinoma pathogenesis, involving a functional cross-talk BMP-4/E2 (AU)

Factores de crecimiento aplicados a la operatoria dental: ¿un nuevo enfoque terapéutico? / Growth factors applied to operatirve dentistry: a new therapeutic approach?

A pesar del progreso logrado en el campo de la biología pulpar, la técnica y la filosofía sobre el recubrimiento pulpar ha generado inmensas controversias. Los clínicos conocen bien los éxitos logrados cuando se trabaja sobre el conducto radicular, pero no están muy convencidos de los éxitos de los recubrimientos pulpares durante actos de operatoria dental. Investigaciones recientes han demostrado que exposiciones pulpares pueden curar mediante la formación de dentina adicional y así separar la pulpa del medio externo. Es sabido, hoy en día, que el pronóstico de un recubrimiento pulpar es un tema a tratar en la operatoria dental. Los elementos que pueden producir un recubrimiento pulpar satisfactorio son discutivos en conjutno con los llamados factores de crecimiento. El propósito de crear nueva dentina es primariamente motivado por la necesidad clínica de restaurar este tejido mineralizado. La dentina rodea y protege el centro vital de la pieza dentaria que reside en la pulpa dental. Este tejido se encuentra mineralizado en un 80 por ciento y provee, en combinación con el esmalte, la mayor estructura del total de la masa dentaria. Al igual que el esmalte, la dentina es un tejido avascular pero, a diferencia de este, las células que sintetiza la dentina (los odontoblastos) pueden permanecer vitales a través de la vida adulta y volver a generar dentina adicional. Recientes investigaciones han sugerido que si los odontoblastos ubicados en la matriz preodontoblástica se pierden, es posible inducir la diferenciación de nuevas células odontoblásticas formadoras del complejo dentinopulpar utilizando las denominadas proteínas morfogenéticas. Desarrollos satisfactorios de procesos de ingeniería molecular que puedan regenerar dentina pueden tener aplicaciones clínicas como un agente para recubrimiento pulpar potenciado como desensibilizante, debido al sellado de los túbulos dentinarios

Efectos de los factores de crecimiento sobre el hueso: sus implicancias para la implantología / Effects of growth factors on the bone: its implications for implantology

El control localizado de la masa ósea puede requerir la creación de nuevo hueso. La biotecnología nos permite acceder a moléculas que son determinantes en su generación. Aprender a emplear las formas recombinadas de estas moléculas puede permitirnos controlar clínicamente la cantidad de hueso disponible para mejorar la colocación de implantes en lugares con deficiencias óseas

Factores de señalización: pilares fundamentales en la regeneración ósea / Signaling factors: fundamental pillars in bone regeneration

El objetivo de este estudio es que el lector se familiarice con la biología ósea y con los aportes que ha realizado la ciencia en cuanto a regeneración ósea a partir de componentes orgánicos del propio paciente como los factores de señalización. Hoy en día, a partir de biología molecular y bioingeniería se obtienen factores de crecimiento a través de recombinaciones del DNA con el fin de generar órdenes de inducción en mecanismos biológicos óseos. La terapéutica con factores de crecimiento es una técnica específica para casos específicos (AU)

Efectos de los factores de crecimiento sobre el hueso: sus implicancias para la implantología / Effects of growth factors on the bone: its implications for implantology

El control localizado de la masa ósea puede requerir la creación de nuevo hueso. La biotecnología nos permite acceder a moléculas que son determinantes en su generación. Aprender a emplear las formas recombinadas de estas moléculas puede permitirnos controlar clínicamente la cantidad de hueso disponible para mejorar la colocación de implantes en lugares con deficiencias óseas (AU)

Factores de señalización: pilares fundamentales en la regeneración ósea / Signaling factors: fundamental pillars in bone regeneration

El objetivo de este estudio es que el lector se familiarice con la biología ósea y con los aportes que ha realizado la ciencia en cuanto a regeneración ósea a partir de componentes orgánicos del propio paciente como los factores de señalización. Hoy en día, a partir de biología molecular y bioingeniería se obtienen factores de crecimiento a través de recombinaciones del DNA con el fin de generar órdenes de inducción en mecanismos biológicos óseos. La terapéutica con factores de crecimiento es una técnica específica para casos específicos (AU)

Factores de crecimiento aplicados a la operatoria dental: ¿un nuevo enfoque terapéutico? / Growth factors applied to operatirve dentistry: a new therapeutic approach?

A pesar del progreso logrado en el campo de la biología pulpar, la técnica y la filosofía sobre el recubrimiento pulpar ha generado inmensas controversias. Los clínicos conocen bien los éxitos logrados cuando se trabaja sobre el conducto radicular, pero no están muy convencidos de los éxitos de los recubrimientos pulpares durante actos de operatoria dental. Investigaciones recientes han demostrado que exposiciones pulpares pueden curar mediante la formación de dentina adicional y así separar la pulpa del medio externo. Es sabido, hoy en día, que el pronóstico de un recubrimiento pulpar es un tema a tratar en la operatoria dental. Los elementos que pueden producir un recubrimiento pulpar satisfactorio son discutivos en conjutno con los llamados factores de crecimiento. El propósito de crear nueva dentina es primariamente motivado por la necesidad clínica de restaurar este tejido mineralizado. La dentina rodea y protege el centro vital de la pieza dentaria que reside en la pulpa dental. Este tejido se encuentra mineralizado en un 80 por ciento y provee, en combinación con el esmalte, la mayor estructura del total de la masa dentaria. Al igual que el esmalte, la dentina es un tejido avascular pero, a diferencia de este, las células que sintetiza la dentina (los odontoblastos) pueden permanecer vitales a través de la vida adulta y volver a generar dentina adicional. Recientes investigaciones han sugerido que si los odontoblastos ubicados en la matriz preodontoblástica se pierden, es posible inducir la diferenciación de nuevas células odontoblásticas formadoras del complejo dentinopulpar utilizando las denominadas proteínas morfogenéticas. Desarrollos satisfactorios de procesos de ingeniería molecular que puedan regenerar dentina pueden tener aplicaciones clínicas como un agente para recubrimiento pulpar potenciado como desensibilizante, debido al sellado de los túbulos dentinarios (AU)