RESUMEN
Optimization of the cellular and pharmacological activity of a novel series of PI3 kinase inhibitors targeting multiple isoforms is described.
Asunto(s)
Benzoxazinas/síntesis química , Benzoxazinas/farmacología , Inhibidores de las Quinasa Fosfoinosítidos-3 , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/farmacología , Administración Oral , Animales , Benzoxazinas/química , Técnicas Químicas Combinatorias , Concentración 50 Inhibidora , Isoenzimas/antagonistas & inhibidores , Masculino , Estructura Molecular , Pirazoles/química , Ratas , Ratas Wistar , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and structure-activity relationship of a novel series of aminopyrimidines are exemplified. Results of key compounds from within this series in the E-selectin reporter cell assay are also reported.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Quinasa I-kappa B/antagonistas & inhibidores , Pirimidinas/farmacología , Línea Celular Tumoral , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Selectina E/metabolismo , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/química , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR.
Asunto(s)
Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Imidazoles/síntesis química , Imidazoles/farmacología , Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Modelos Moleculares , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Sitios de Unión , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/química , Imidazoles/química , Conformación Molecular , Estructura Molecular , Piridinas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and profile of a series of amides are described. Some of these compounds were potent IRAK-4 inhibitors and two examples were evaluated in vivo.
Asunto(s)
Amidas/síntesis química , Amidas/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Modelos Biológicos , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/síntesis química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/farmacología , Amidas/química , Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estructura Molecular , Piridinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Following the identification of a potent IRAK inhibitor through routine project cross screening, a novel class of IRAK-4 inhibitor was established. The SAR of imidazo[1,2-a]pyridino-pyridines and benzimidazolo-pyridines was explored.
Asunto(s)
Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridinas/farmacología , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Piridinas/síntesis química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The SAR and pharmacokinetic profiles of a series of multi-isoform PI3K inhibitors based on a 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine scaffold are disclosed.
Asunto(s)
Benzoxazinas/química , Química Farmacéutica/métodos , Oxazinas/síntesis química , Oxazinas/farmacología , Fosfatidilinositol 3-Quinasas/metabolismo , Área Bajo la Curva , Benzoxazinas/farmacología , Cristalografía por Rayos X/métodos , Diseño de Fármacos , Humanos , Inflamación , Concentración 50 Inhibidora , Modelos Químicos , Estructura Molecular , Isoformas de Proteínas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The development of a series of novel aminopyrimidines as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for JNK1, JNK2 and CDK2, and the in vitro inhibitory value for a c-Jun cellular assay are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Proteínas Quinasas JNK Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Quinasa 2 Dependiente de la Ciclina/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Proteína Quinasa 8 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Proteína Quinasa 9 Activada por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Modelos Químicos , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A novel series of aminopyrimidine IKK2 inhibitors have been developed which show excellent in vitro inhibition of this enzyme and good selectivity over the IKK1 isoform. The relative potency and selectivity of these compounds has been rationalized using QSAR and structure-based modelling.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/metabolismo , Pirimidinas/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Quinasa I-kappa B , Pirimidinas/farmacologíaRESUMEN
A series of bicyclic heteroaryl ring systems was considered as a replacement for the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl moiety in rolipram resulting in the discovery of 8-methoxyquinoline-5-carboxamides as potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Amidas/uso terapéutico , Antiasmáticos/uso terapéutico , Asma/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Fosfodiesterasa/uso terapéutico , Amidas/farmacología , Antiasmáticos/farmacología , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Humanos , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacologíaRESUMEN
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 2-substituted 8-methoxyquinolines is described. The 2-trifluoromethyl compound was found to be a potent inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Quinolinas/síntesis química , Quinolinas/farmacología , Animales , Área Bajo la Curva , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Cobayas , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacocinética , Quinolinas/farmacocinética , Vómitos/inducido químicamenteRESUMEN
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 7-methoxy-furo[2,3-c]pyridine-4-carboxamides is described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Antiasmáticos/síntesis química , Antiasmáticos/farmacología , Furanos/síntesis química , Furanos/farmacología , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Animales , Antiasmáticos/farmacocinética , Sitios de Unión , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Furanos/farmacocinética , Cobayas , Indicadores y Reactivos , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacocinética , Piridinas/farmacocinética , Rolipram/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The syntheses and pharmacological profiles of some 2-trifluoromethyl-8-methoxyquinoline-5-carboxamides are described. SCH351591 is a potent selective inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).