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Cell Rep Med ; 5(5): 101530, 2024 May 21.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-38688275

RESUMEN

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy is hindered in solid tumor treatment due to the immunosuppressive tumor microenvironment and suboptimal T cell persistence. Current strategies do not address nutrient competition in the microenvironment. Hence, we present a metabolic refueling approach using inosine as an alternative fuel. CAR T cells were engineered to express membrane-bound CD26 and cytoplasmic adenosine deaminase 1 (ADA1), converting adenosine to inosine. Autocrine secretion of ADA1 upon CD3/CD26 stimulation activates CAR T cells, improving migration and resistance to transforming growth factor ß1 suppression. Fusion of ADA1 with anti-CD3 scFv further boosts inosine production and minimizes tumor cell feeding. In mouse models of hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer, metabolically refueled CAR T cells exhibit superior tumor reduction compared to unmodified CAR T cells. Overall, our study highlights the potential of selective inosine refueling to enhance CAR T therapy efficacy against solid tumors.


Asunto(s)
Adenosina Desaminasa , Dipeptidil Peptidasa 4 , Inmunoterapia Adoptiva , Receptores Quiméricos de Antígenos , Animales , Adenosina Desaminasa/metabolismo , Humanos , Receptores Quiméricos de Antígenos/inmunología , Receptores Quiméricos de Antígenos/metabolismo , Ratones , Inmunoterapia Adoptiva/métodos , Dipeptidil Peptidasa 4/metabolismo , Dipeptidil Peptidasa 4/inmunología , Línea Celular Tumoral , Linfocitos T/inmunología , Linfocitos T/metabolismo , Inosina , Microambiente Tumoral/inmunología , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto , Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/inmunología , Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/terapia , Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/patología , Neoplasias Pulmonares/inmunología , Neoplasias Pulmonares/terapia , Neoplasias Pulmonares/patología , Carcinoma Hepatocelular/inmunología , Carcinoma Hepatocelular/terapia , Carcinoma Hepatocelular/patología
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