Prognostic scores for ursodeoxycholic acid-treated patients predict graft loss and mortality in recurrent primary biliary cholangitis after liver transplantation.

BACKGROUND & AIMS: Recurrent primary biliary cholangitis (rPBC) develops in approximately 30% of patients and negatively impacts graft and overall patient survival after liver transplantation (LT). There is a lack of data regarding the response rate to ursodeoxycholic acid (UDCA) in rPBC. We evaluated a large, international, multi-center cohort to assess the performance of PBC scores in predicting the risk of graft and overall survival after LT in patients with rPBC. METHODS: A total of 332 patients with rPBC after LT were evaluated from 28 centers across Europe, North and South America. The median age at the time of rPBC was 58.0 years [IQR 53.2-62.6], and 298 patients (90%) were female. The biochemical response was measured with serum levels of alkaline phosphatase (ALP) and bilirubin, and Paris-2, GLOBE and UK-PBC scores at 1 year after UDCA initiation. RESULTS: During a median follow-up of 8.7 years [IQR 4.3-12.9] after rPBC diagnosis, 52 patients (16%) had graft loss and 103 (31%) died. After 1 year of UDCA initiation the histological stage at rPBC (hazard ratio [HR] 3.97, 95% CI 1.36-11.55, p = 0.01), use of prednisone (HR 3.18, 95% CI 1.04-9.73, p = 0.04), ALP xULN (HR 1.59, 95% CI 1.26-2.01, p <0.001), Paris-2 criteria (HR 4.14, 95% CI 1.57-10.92, p = 0.004), GLOBE score (HR 2.82, 95% CI 1.71-4.66, p <0.001), and the UK-PBC score (HR 1.06, 95% CI 1.03-1.09, p <0.001) were associated with graft survival in the multivariate analysis. Similar results were observed for overall survival. CONCLUSION: Patients with rPBC and disease activity, as indicated by standard PBC risk scores, have impaired outcomes, supporting efforts to treat recurrent disease in similar ways to pre-transplant PBC. IMPACT AND IMPLICATIONS: One in three people who undergo liver transplantation for primary biliary cholangitis develop recurrent disease in their new liver. Patients with recurrent primary biliary cholangitis and incomplete response to ursodeoxycholic acid, according to conventional prognostic scores, have worse clinical outcomes, with higher risk of graft loss and mortality in similar ways to the disease before liver transplantation. Our results supportsupport efforts to treat recurrent disease in similar ways to pre-transplant primary biliary cholangitis.

Dynamics of Liver Stiffness Measurement and Clinical Course of Primary Biliary Cholangitis.

BACKGROUND & AIMS: In primary biliary cholangitis (PBC), static liver stiffness measurement (LSM) has proven prognostic value. However, the added prognostic value of LSM time course in this disease remains uncertain. METHODS: We conducted an international retrospective cohort study among patients with PBC treated with ursodeoxycholic acid and followed by vibration-controlled transient elastography between 2003 and 2022. Using joint modeling, the association of LSM trajectory and the incidence of serious clinical events (SCE), defined as cirrhosis complications, liver transplantation, or death, was quantified using the hazard ratio and its confidence interval. RESULTS: A total of 6362 LSMs were performed in 3078 patients (2007 on ursodeoxycholic acid alone; 13% with cirrhosis), in whom 316 SCE occurred over 14,445 person-years (median follow-up, 4.2 years; incidence rate, 21.9 per 1000 person-years). LSM progressed in 59% of patients (mean, 0.39 kPa/year). After adjusting for prognostic factors at baseline, including LSM, any relative change in LSM was associated with a significant variation in SCE risk (P < .001). For example, the adjusted hazard ratios (95% confidence interval) associated with a 20% annual variation in LSM were 2.13 (1.89-2.45) for the increase and 0.40 (0.33-0.46) for the decrease. The association between LSM trajectory and SCE risk persisted regardless of treatment response or duration, when patients with cirrhosis were excluded, and when only death or liver transplantation was considered. CONCLUSIONS: Tracking longitudinal changes in LSM using vibration-controlled transient elastography provides valuable insights into PBC prognosis, offering a robust predictive measure for the risk of SCE. LSM could be used as a clinically relevant surrogate end point in PBC clinical trials.

Osteoclast generation from RAW 264.7 and PBMC cells. The set up in our lab / Generación de osteoclastos a partir de células RAW 264.7 y PBMC. El montaje en nuestro laboratorio

Introduction and objectives: osteoclasts are terminally differentiated giant multinucleated cells derived from the fusionof mononuclear progenitors of the monocyte/macrophage hematopoietic lineage. The objective of our group was to achie-ve the best method for osteoclast differentiation, from both RAW 264.7 cells and peripheral blood monocytes.Material and methods: RAW 264.7 cells and human PBMCs were differentiated into osteoclasts. Success in differentiationwas assessed by TRAP staining. Osteoclast activity was detected by the resorption pits in Corning® Osteo Assay SurfacePlates.Results: the optimal cell density for RAW 264.7 cell differentiation was 25,000 cells/cm2 with 30 ng/mL of RANKL for6 days. Osteoclasts differentiated from PBMCs were observed after 4 weeks with 25 ng/mL M-CSF and 30 ng/mL RANKL.Individual pits or multiple pit clusters were observed on the surface plates.Conclusions: we report optimal conditions for the differentiation of osteoclasts from.(AU)

Practical management of primary biliary cholangitis

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic and cholestatic liver disease of autoimmune pathogenesis that mainly affects middle-aged women. Patients show elevated alkaline phosphatase and bilirubin levels as the disease progresses. The main symptoms of the disease are pruritus and fatigue, which interfere with the quality of life of patients. Progressive damage leading to end stage liver disease could require liver transplantation. Despite the efficacy of ursodeoxycholic acid (UDCA), the current standard of care for PBC, up to 40% of patients have an inadequate response to the treatment, requiring a second-line therapy. Obeticholic acid is the only second-line treatment approved for PBC in combination with UDCA in adults with an inadequate response to UDCA, or as monotherapy in patients intolerant to UDCA. Although different clinical guidelines for the diagnosis and management of PBC have been published, PBC is still challenging for many physicians. In this article we briefly review the main characteristics of the disease and include a practical user-friendly algorithm for the diagnosis and management of PBC developed by Spanish PBC experts and based on the European Association for the Study of the Liver recommendations. (AU)

Colangitis biliar primaria en España. Resultados de un estudio Delphi sobre su epidemiología, diagnóstico, seguimiento y tratamiento / Primary biliary cholangitis in Spain. Results of a Delphi study of epidemiology, diagnosis, follow-up and treatment

Introducción: la colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad rara, de la que existe información limitada en España sobre su epidemiología y manejo en la práctica clínica habitual. Objetivos: conocer la epidemiología, flujo del paciente, diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la CBP en España. Métodos: revisión de la literatura y estudio siguiendo la metodología Delphi con participación de 28 especialistas en dos rondas de consulta y un taller de validación de resultados presencial. Resultados: existen, aproximadamente, 9.400 pacientes con CBP en España, con una incidencia anual de entre 0,51 y 3,86 casos/100.000 habitantes, aunque el margen de error se presupone alto dada la escasez de estudios. El intervalo entre sospecha y confirmación diagnóstica puede ser de varios meses, realizándola mayoritariamente un gastroenterólogo o hepatólogo. El papel de la biopsia hepática en el diagnóstico y seguimiento es heterogéneo. El 95% de los pacientes son tratados con ácido ursodesoxicólico (AUDC) y la respuesta se monitoriza mayoritariamente utilizando el criterio de Barcelona. El seguimiento es semestral, con un uso heterogéneo de las diferentes técnicas disponibles. No existen recomendaciones ni fármacos comercializados en segunda línea en caso de no respuesta, respuesta insuficiente o intolerancia al tratamiento con AUDC. Conclusiones: aunque es posible estimar la epidemiología a partir de la opinión de expertos, se necesitan registros nacionales que aporten información precisa y actualizada sobre la epidemiología, el estadio y la respuesta al tratamiento de los pacientes con CBP, así como tratamientos nuevos para ciertos grupos de pacientes

Introduction: primary biliary cholangitis (PBC) is a rare disease with limited data regarding its epidemiology and standard clinical management in Spain. Objective: to gain insight into the epidemiology, patient flow, diagnosis, follow-up and treatment of PBC in Spain. Methods: a review of the literature and Delphi study involving 28 specialists in two rounds of consultations and an in-person results validation workshop. Results: there are approximately 9,400 patients with PBC in Spain, with an annual incidence of 0.51-3.86 cases/100,000 population. Albeit, a high error margin may be presumed due to the scarcity of relevant studies on this subject. Several months may elapse from suspicion to a confirmed diagnosis, usually by a gastroenterologist or hepatologist. The role of the liver biopsy for diagnosis and follow-up is heterogeneous. Overall, 95% of patients are treated with ursodeoxycholic acid (UDCA) and response is primarily monitored using the Barcelona criteria. Follow-up is performed every six months, with a heterogeneous use of the various available techniques. No recommendations or second-line commercial drugs are available in the case of no response, inadequate response or intolerance to UDCA. Conclusions: while epidemiology may be estimated based on expert opinions, national registries are needed to provide accurate, up-to-date information on epidemiological parameters, disease stage and response to treatment in patients with PBC. Furthermore, novel therapies are required for selected patient groups

Colangitis biliar primaria / Primary biliary cholangitis

La colangitis (cirrosis) biliar primaria es una enfermedad colestásica crónica de predominio claramente femenino. Se caracteriza por una inflamación de los conductos biliares intrahepáticos de pequeño y mediano calibre, y puede progresar hasta una cirrosis. La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y se diagnostican por el hallazgo fortuito de una colestasis bioquímica anictérica con aumento de fosfatasa alcalina. La patogenia es desconocida y de presunto origen autoinmune en sujetos con una predisposición genética. La presencia de anticuerpos antimitocondriales de tipo M2 y de anticuerpos antinucleares específicos (gp210 y Sp100) es típica de la enfermedad. La positividad de estos anticuerpos y una colestasis bioquímica son suficientes para el diagnóstico, sin necesidad de biopsia hepática. El ácido ursodeoxicólico es el tratamiento específico, con una excelente respuesta en más del 60% de los pacientes. Cuando no se observa esta óptima respuesta se puede combinar con nuevos agentes, pero los que han mostrado eficacia son los que mejoran la colestasis, como los fibratos y el ácido obeticólico

Primary cholangitis (cirrhosis) is a chronic cholestatic disease with an unquestionable female predominance. It is characterised by inflammation of the small and medium size bile ducts, and can eventually progress to cirrhosis. Most patients remain asymptomatic and are diagnosed by the casual finding of an anicteric biochemical cholestasis with increased alkaline phosphatase. The pathogenesis is unknown and of presumed autoimmune origin in genetic susceptible subjects. M2-type antimitochondrial antibodies, and specific antinuclear antibodies (gp210 and Sp100) are typical and specific of the disease. The positivity of these antibodies and a biochemical cholestasis are sufficient for diagnosis, without the need for liver biopsy. Ursodeoxycholic acid is the specific treatment with an excellent response in more than 60% of patients. When this optimal response is not observed, it can be combined with new agents, but those that have shown to be effective are those that improve cholestasis such as fibrates and obeticholic acid

Osteoporosis en la cirrosis hepática / Osteoporosis in liver cirrhosis

La osteoporosis es una complicación frecuente en la enfermedad hepática crónica, especialmente en las etapas finales de la enfermedad. El problema es más crítico en los pacientes trasplantados, cuando la pérdida ósea se acelera durante el período inmediatamente después de la cirugía. El principal mecanismo implicado en el desarrollo de osteoporosis en los hepatópatas es el déficit de la formación ósea, por el efecto nocivo de sustancias como la bilirrubina y los ácidos biliares, o bien por el efecto tóxico del alcohol o el hierro sobre los osteoblastos.Para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis es recomendable una buena nutrición y la administración de suplementos de calcio y vitamina D. No hay pautas concretas en su tratamiento farmacológico, pero se ha demostrado que los bisfosfonatos son eficaces para aumentar la masa ósea en pacientes con colestasis crónica, con un buen perfil de seguridad (AU)

Osteoporosis is a common complication of chronic liver disease, especially in the final stages. This entity is more critical in liver transplant recipients, when bone loss accelerates during the immediate postoperative period. The main mechanism involved in the development of osteoporosis in liver disease is deficient bone formation due to the harmful effects of substances such as bilirubin and bile acids or the toxic effect of alcohol or iron on osteoblasts.To prevent and treat osteoporosis, good nutrition and calcium and vitamin D supplementation are required. There are no specific recommendations on drug treatment but bisphosphonates are effective in increasing bone mass in patients with chronic cholestasis and have a good safety profile (AU)

Colangitis esclerosante primaria: diagnóstico, pronóstico y tratamiento / Primary sclerosing cholangitis: Diagnosis, prognosis and treatment

La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad colestásica crónica, caracterizada por una inflamación con fibrosis y obliteración de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. Se asocia a una colitis ulcerosa en la mayoría de los casos. El proceso de colestasis crónica finalmente conduce a una cirrosis biliar. La enfermedad es poco prevalente en países del sur de Europa y es especialmente frecuente en los países escandinavos. La etiopatogenia es desconocida pero en ella intervienen trastornos de la inmunidad, potenciales agentes tóxicos o infecciosos procedentes del intestino, un daño isquémico de los conductos biliares y quizá una alteración de los transportadores hepatobiliares. Se manifiesta alrededor de los 40 años, predominantemente en varones con clínica y analítica de colestasis. La enfermedad puede ser asintomática. Hay formas específicas de afección de las pequeñas vías biliares intrahepáticas, de predominio en la infancia y síndromes de solapamiento con la hepatitis autoinmunitaria. Se ha descrito una forma caracterizada por un aumento de inmunoglobulina G4 que generalmente se asocia con pancreatitis autoinmunitaria. El procedimiento diagnóstico esencial es la colangiografía retrógrada endoscópica, si bien la colangiorresonancia es el primer procedimiento diagnóstico que debe utilizarse, ya que es igualmente informativa y no invasiva. La biopsia hepática no es esencial para el diagnóstico. La enfermedad es progresiva con una probabilidad de supervivencia libre de trasplante de 18 años en las formas asintomáticas y de 8,5 años en las formas sintomáticas. El colangiocarcinoma es una consecuencia de la enfermedad y comporta un mal pronóstico. No existe un tratamiento específico de la enfermedad, aunque el ácido ursodesoxicólico mejora las alteraciones bioquímicas de colestasis. El trasplante hepático es el último recurso terapéutico con buenas expectativas de supervivencia, aunque con una probabilidad de recidiva de la enfermedad en el hígado trasplantado (AU)

Primary sclerosing cholangitis is a chronic cholestatic disease characterized by inflammation with fibrosis and obliteration of the intra- and extrahepatic bile ducts. This disease is usually associated with ulcerative colitis. The process of chronic cholestasis eventually leads to biliary cirrhosis. The prevalence of primary sclerosing cholangitis is low in southern Europe but is especially high in Scandinavian countries. The etiopathogenesis is unknown but immune disorders, potential toxic agents or intestinal infections, ischemic injury to the bile ducts, and possibly alterations in hepatobiliary transporters are known to play a role. The disease manifests at the age of approximately 40 years, mainly in men with clinical and laboratory features of cholestasis but may also be asymptomatic. There are specific forms in which the small intrahepatic bile ducts are involved, mainly affecting children, as well as overlap syndromes with autoimmune hepatitis. A form characterized by an increase in IgG4 has been described, which is usually associated with autoimmune pancreatitis. The key diagnostic procedure is endoscopic retrograde cholangiography, although magnetic resonance cholangiography is the first diagnostic procedure that should be used since it is equally informative and non-invasive. Liver biopsy is not essential for diagnosis. Primary sclerosing cholangitis is a progressive disease with a probability of transplant-free survival of 18 years in asymptomatic forms and of 8.5 years in symptomatic forms. Cholangio carcinoma can result from the disease and confers a poor prognosis. There is no specific treatment although ursodeoxycholic acid improves the biochemical alterations of cholestasis. Liver transplantation is the last therapeutic resort with good results in terms of survival although the disease can recur in the transplanted liver (AU)

Historia natural de la cirrosis biliar primaria / Natural history of primary cirrhosis

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad colestásicacrónica que aparece generalmente en mujeres de medianaedad y tiene un curso lento y progresivo, con el desarrollo finalde cirrosis. La enfermedad tiene tres formas de presentación:silente, asintomática y sintomática. La forma silentese caracteriza por la presencia de anticuerpos antimitocondrialescomo única anomalía. Las formas silentes y asintomáticasson menos agresivas y tienen un curso más lento. Enel transcurso de la enfermedad algunos pacientes permanecenasintomáticos y no se han identificado características diferencialesentre éstos y los que desarrollan síntomas. La supervivenciaes mejor en los pacientes asintomáticos que enlos sintomáticos, y excelente en los pacientes que permanecenasintomáticos. Desde la introducción del tratamientocon ácido ursodesoxicólico se ha modificado el curso naturalde la enfermedad, que es mucho más prolongado y con unasupervivencia comparable a la población general en los casoscon buena respuesta terapéutica.Las variables clínicas y analíticas asociadas a un mal pronósticoson la edad, la bilirrubinemia, la albuminemia, eltiempo de protrombina, la ascitis, la encefalopatía hepáticay el estadio histológico avanzado. Asimismo, la aparición devarices y el desarrollo de carcinoma hepatocelular comportanun peor pronóstico. La bilirrubinemia es, sin embargo,la variable con mayor peso para establecer el pronóstico.Hay distintos modelos pronóstico matemáticos que predicensensiblemente la probabilidad de supervivencia y tienen utilidadpara determinar la gravedad de la enfermedad en unpaciente concreto

Primary biliary cirrhosis is a chronic cholestatic disease thatgenerally appears in middle-aged women. The clinical courseis slow and progressive, finally leading to cirrhosis. Thisdisease has three forms of presentation: silent, asymptomaticand symptomatic. The silent form is characterized by thepresence of antimitochondrial antibodies as the only abnormality.The silent and asymptomatic forms are less aggressiveand have a slower clinical course. During the course ofthe disease, some patients remain asymptomatic. No distinguishingfeatures between asymptomatic patients and thosewho develop symptoms have been identified. Survival is betterin asymptomatic than in symptomatic patients and is excellentin patients who remain asymptomatic. The introductionof treatment with ursodeoxycholic acid has greatlyprolonged the natural course of the disease. In patients withgood therapeutic response, survival is similar to that in thegeneral population. The clinical and laboratory variables associatedwith poor prognosis are age, bilirubinemia, albuminemia,prothrombin time, ascites, hepatic encephalopathyand advanced histological stage. Likewise, the developmentof varices and of hepatocellular carcinoma carries a poorprognosis. Bilirubinemia is, however, the most importantvariable to establish prognosis. There are distinct mathematicalprognostic models that sensitively predict the probabilityof survival and are useful to determine disease severity in specific patients (AU)

Alcohol y aparato digestivo / Alcohol and digestive tract

El consumo crónico de alcohol se asocia a lesiones de todo el tracto digestivo. Predomina por su frecuencia y gravedad la lesión hepática alcohólica, en cuya patogenia están implicados las consecuencias de la oxidación hepática del alcohol y del acetaldehído, la deficiencia de antioxidantes y el estrés oxidativo. La esteatosis hepática es la lesión más frecuente y menos grave. La hepatitis alcohólica se caracteriza por un síndrome clínico con una lesión histológica muy específica. En ocasiones se manifiesta de forma muy grave, con una notable insuficiencia hepatocelular. La cirrosis hepática es la lesión más avanzada, y finalmente puede aparecer un carcinoma hepatocelular. La abstinencia de alcohol es el tratamiento básico de las lesiones hepáticas alcohólicas. La hepatitis alcohólica grave tiene mal pronóstico y una reducida superviencia a corto plazo. En estos pacientes tiene un cierto protagonismo el tratamiento con corticosteroides y una buena nutrición. A nivel del área gastrointestinal el consumo de alcohol se asocia con trastornos de la motilidad, esofagitis crónica y cáncer esofágico. También puede producir lesiones de gastritis aguda, pero no hay ninguna asociación con la úlcera péptica. Hay trastornos de la mucosa y de la permeabilidad intestinal, y afección pancreática en forma de pancreatitis crónica

Chronic alcohol intake is associated with damage of the different parts of the digestive tract. Liver disease is the most prevalent condition of the digestive area in alcoholics, which results from the oxidation of alcohol and acetaldehyde in the liver, increased oxidative stress, and deficiencies of varied antioxidants as well. Alcoholic fatty liver is very prevalent, but it usually represents a minor hepatic disease. Alcoholic hepatitis is a clinical syndrome with a clear-cut histological damage, which occasionally may result in a severe liver failure. Cirrhosis is the most advanced stage of the liver injury in alcoholics, and some patients may eventually develop hepatocellular carcinoma. Abstinence from alcohol is critical for managing patients with all different types of alcoholic liver disease. Severe alcoholic hepatitis has very bad prognosis and decreased short-term survival. Corticosteroids and appropriate nutritional supplementation have a certain role in the treatment of this condition. Chronic alcohol intake is associated, in the gastrointestinal tract, with abnormalities in esophageal motility, chronic inflammation and esophageal cancer. At the gastric level alcohol consumption may result in gastritis but it is not associated with peptic ulcer. Mucosal defects and intestinal permeability disturbances have also been described, while chronic pancreatitis is the classic expression of the alcoholic damage generated in the pancreas

Prevalencia y factores asociados a la presencia de esteatosis hepática en varones adultos aparentemente sanos / Prevalence and associated factors for fatty liver in apparent healthy adult men

Fundamento: El consumo de alcohol es uno de los factores que se asocian a esteatosis hepática, pero la contribución de este consumo así como de otros factores no está suficientemente aclarada, particularmente en la población aparentemente sana. Por este motivo el objetivo de este estudio fue evaluar la prevalencia y factores asociados a la presencia de esteatosis hepática diagnosticada mediante ecografía. Sujetos y métodos: A 1.801 trabajadores varones aparentemente sanos (límites de edad: 18-60 años) se les efectuó una exploración física completa y analítica que incluyó el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y los anticuerpos frente al virus de la hepatitis C (anti-VHC). Todos los sujetos fueron interrogados sobre el consumo de alcohol y se les practicó una ecografía abdominal, estableciéndose el diagnóstico de esteatosis hepática según criterios ecográficos. Resultados: Un total de 88 sujetos tenían HBsAg, anticuerpos anti-VHC o una exploración ecográfica insuficiente, por lo que fueron excluidos del estudio. De los 1.713 casos restantes, 236 tenían esteatosis (13,8 por ciento; 12,2-15,4). El análisis mediante regresión logística determinó la edad (OR: 1,04; IC del 95 por ciento: 1,03-1,05), la ingesta diaria de alcohol (superior a 40 g) (2,19; 1,81-2,65), los valores de gamma-glutamiltransferasa superiores a 40 U/l (3,51; 2,95-4,18), el índice de masa corporal superior a 30 (3,87; 3,2-4,66) y la glucemia superior a 120 mg/dl (2,69; 1,85-3,90) como los factores asociados a esteatosis hepática. La esteatosis hepática también se diagnosticó en el 8,8 por ciento de los pacientes sin obesidad, hiperglucemia o hipercolesterolemia. Cuando se excluyeron los pacientes con obesidad, hiperglucemia, o hipercolesterolemia, el análisis de regresión confirmó la edad, el consumo de alcohol y el aumento de gamma-glutamiltransferasa como factores independientes asociados a la presencia de esteatosis. Conclusiones: La edad, el consumo de alcohol, la obesidad y el aumento de los valores de glucemia, colesterol y gamma-glutamiltransferasa son los principales factores asociados a la presencia de esteatosis hepática en la población adulta del sexo masculino, aparentemente sana. (AU)