RESUMEN
Synthesis of a number of bicyclic five-membered ring derivatives of gabapentin led to the identification of two compounds, (-)-(11A) and (20A) which both had an excellent level of potency against alpha(2)delta and were profiled in an in vivo model of neuropathic pain.
Asunto(s)
Aminas/síntesis química , Aminoácidos/síntesis química , Compuestos Bicíclicos con Puentes/síntesis química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/síntesis química , Ácido gamma-Aminobutírico/síntesis química , Aminas/química , Aminas/farmacocinética , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacocinética , Animales , Barrera Hematoencefálica/metabolismo , Compuestos Bicíclicos con Puentes/química , Compuestos Bicíclicos con Puentes/farmacocinética , Células CHO , Cricetinae , Cricetulus , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/farmacocinética , Gabapentina , Neuralgia/tratamiento farmacológico , Dimensión del Dolor , Ratas , Estereoisomerismo , Relación Estructura-Actividad , Ácido gamma-Aminobutírico/química , Ácido gamma-Aminobutírico/farmacocinéticaRESUMEN
A range of 3-alkylated five-membered ring derivatives of Gabapentin were synthesized and several were found to have good levels of potency against the alpha2delta calcium subunit of a voltage-gated calcium channel. Two compounds were profiled in in vivo models of pain and anxiety.
Asunto(s)
Aminas/síntesis química , Aminoácidos/síntesis química , Ansiolíticos/síntesis química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/síntesis química , Ciclopentanos/síntesis química , Ácido gamma-Aminobutírico/síntesis química , Aminas/química , Aminas/farmacología , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacología , Animales , Ansiolíticos/química , Ansiolíticos/farmacología , Canales de Calcio/metabolismo , Carragenina/farmacología , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/farmacología , Ciclopentanos/química , Ciclopentanos/farmacología , Gabapentina , Hiperalgesia/inducido químicamente , Hiperalgesia/tratamiento farmacológico , Ratas , Estereoisomerismo , Ácido gamma-Aminobutírico/química , Ácido gamma-Aminobutírico/farmacologíaRESUMEN
A range of 3,4-alkylated five-membered ring derivatives of gabapentin were synthesised. One compound (21) had an excellent level of potency against alpha(2)delta and was profiled in in vivo models of pain and anxiety.
Asunto(s)
Aminas/química , Aminoácidos/síntesis química , Ansiolíticos/síntesis química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/química , Ciclopentanos/síntesis química , Ácido gamma-Aminobutírico/química , Aminas/síntesis química , Aminas/farmacocinética , Aminoácidos/química , Aminoácidos/farmacología , Animales , Ansiolíticos/química , Ansiolíticos/farmacocinética , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/síntesis química , Ácidos Ciclohexanocarboxílicos/farmacocinética , Ciclopentanos/química , Ciclopentanos/farmacología , Modelos Animales de Enfermedad , Gabapentina , Hiperalgesia/inducido químicamente , Hiperalgesia/tratamiento farmacológico , Ratas , Ácido gamma-Aminobutírico/síntesis química , Ácido gamma-Aminobutírico/farmacocinéticaRESUMEN
The synthesis and biological evaluation of a novel series of 2-aminoquinoline substituted piperidines and tropanes incorporating a homotropene moiety is herein described. The series exhibits potent antagonism of the CXCR3 receptor and superior physicochemical properties. Compound 24d was found to be orally bioavailable, and PK/PD studies suggested it as a suitable tool for studying the role of CXCR3 in models of disease.
Asunto(s)
Quinolinas/farmacología , Receptores CXCR3/antagonistas & inhibidores , Animales , Área Bajo la Curva , Disponibilidad Biológica , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacocinéticaRESUMEN
The optimization of a series of 1-aryl-3-piperidinyl urea derivatives is described in which incorporation of tropenyl and homotropenyl moieties has led to significant improvements in activity and drug-like properties. Replacement of the central piperidine with an exo-tropanyl unit led to the identification of compound 15 which provides a combination of excellent potency against human and murine receptors, drug-like properties and pharmacokinetics, thus providing a valuable tool for the evaluation of CXCR3 antagonists in models of human disease.
Asunto(s)
Piperidinas/química , Piperidinas/farmacología , Receptores CXCR3/antagonistas & inhibidores , Urea/análogos & derivados , Animales , Cicloparafinas/química , Humanos , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Modelos Moleculares , Piperidinas/farmacocinética , Urea/química , Urea/farmacocinética , Urea/farmacologíaRESUMEN
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Indoles/farmacología , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacología , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/química , Enlace de Hidrógeno , Indoles/síntesis química , Indoles/química , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Peso Molecular , Oxazoles/farmacología , Compuestos de Fenilurea/química , Compuestos de Fenilurea/farmacología , Sensibilidad y Especificidad , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Indoles/síntesis química , Indoles/farmacología , Transporte Biológico Activo/efectos de los fármacos , Células CACO-2 , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Indoles/química , Leucocitos Mononucleares/efectos de los fármacos , Estructura Molecular , Peso Molecular , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The development of a series of novel quinazolinethiones and quinazolinediones as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II and in vitro inhibitory value for PBMC proliferation are discussed.
Asunto(s)
IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Quinazolinas/síntesis química , Quinazolinas/farmacología , Células Sanguíneas , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Cetonas/síntesis química , Cetonas/farmacología , Monocitos/efectos de los fármacos , Relación Estructura-Actividad , Tionas/síntesis química , Tionas/farmacologíaRESUMEN
The synthesis and biological activity of a novel series of 7-methoxy-6-oxazol-5-yl-2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-ones are described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of inosine 5'-monophosphate dehydrogenase type II (IMPDH II).