RESUMEN
Embryo size, specification, and homeostasis are regulated by a complex gene regulatory and signaling network. Here we used gene expression signatures of Wnt-activated mouse embryonic stem cell (mESC) clones to reverse engineer an mESC regulatory network. We identify NKX1-2 as a novel master regulator of preimplantation embryo development. We find that Nkx1-2 inhibition reduces nascent RNA synthesis, downregulates genes controlling ribosome biogenesis, RNA translation, and transport, and induces severe alteration of nucleolus structure, resulting in the exclusion of RNA polymerase I from nucleoli. In turn, NKX1-2 loss of function leads to chromosome missegregation in the 2- to 4-cell embryo stages, severe decrease in blastomere numbers, alterations of tight junctions (TJs), and impairment of microlumen coarsening. Overall, these changes impair the blastocoel expansion-collapse cycle and embryo cavitation, leading to altered lineage specification and developmental arrest.
Asunto(s)
Desarrollo Embrionario , Regulación del Desarrollo de la Expresión Génica , Proteínas de Homeodominio , Factores de Transcripción , Animales , Ratones , Blastocisto/metabolismo , Blastocisto/citología , Nucléolo Celular/metabolismo , Desarrollo Embrionario/genética , Proteínas de Homeodominio/metabolismo , Proteínas de Homeodominio/genética , Células Madre Embrionarias de Ratones/metabolismo , Células Madre Embrionarias de Ratones/citología , Uniones Estrechas/metabolismo , Factores de Transcripción/metabolismo , Factores de Transcripción/genética , Proteínas Wnt/metabolismo , Vía de Señalización WntRESUMEN
Los autores informan la experiencia recogida con la utilización, en 101 pacientes deprimidos, de un antidepressivo de segunda generación, la toloxatona: molécula original dotada de una actividad inhibidora específica y reversible de la MAO A. Al momento de la admisión, los 101 pacientes con enfermedad depresiva presentaban un score mínimo de 20 puntos en al Escala de Hamilton y un puntaje no inferior a 4 en el Test del índice de endogeneidad de Fischer, Fernández Labriola y Rodríguez Casanova. En 57 de ellos se dispuso de perfiles biológicos: Fenil-etilamina, NA y MHPG. Asimismo, en el momento de la admisión ningún paciente estaba ingiriendo antidepresivos. El estudio fue un doble ciego vs. placebo; la edad promedio de los pacientes era de 46 años. El experimento duró 6 semanas. La dosis diaria total se estandardizó en 400mg de toloxatona. Hubo modificaciones significativas en 51 pacietnes. De los 50 casos que recibieron principio activo, 37 obtuvieron un resultado "escelente" o "bueno". Los marcadores biológicos señalaron el perfil de pacientes que mejor responden a la molécula: los de actividad noradrenérgica disminuida. Las depresiones sin ansiedad y las depresiones inhibidas son las patologías de elección para la utilización