RESUMEN
Previous studies showed that circulating autoantibodies against M2 muscarinic receptors (anti-M2R Ab) are associated with decreased cardiac parasympathetic modulation in patients with chronic Chagas disease (CD). Here we investigated whether the exposure of M2R to such antibodies could impair agonist-induced receptor activation, leading to the inhibition of associated signaling pathways. Preincubation of M2R-expressing HEK 293T cells with serum IgG fractions from chagasic patients with cardiovascular dysautonomia, followed by the addition of carbachol, resulted in the attenuation of agonist-induced Gi protein activation and arrestin-2 recruitment. These effects were not mimicked by the corresponding Fab fractions, suggesting that they occur through receptor crosslinking. IgG autoantibodies did not enhance M2R/arrestin interaction or promote M2R internalization, suggesting that their inhibitory effects are not likely a result of short-term receptor regulation. Rather, these immunoglobulins could function as negative allosteric modulators of acetylcholine-mediated responses, thereby contributing to the development of parasympathetic dysfunction in patients with CD.
Asunto(s)
Autoanticuerpos/inmunología , Enfermedades del Sistema Nervioso Autónomo/inmunología , Enfermedad de Chagas/inmunología , Receptor Muscarínico M2/inmunología , Adulto , Anciano , Regulación Alostérica , Autoanticuerpos/metabolismo , Autoanticuerpos/farmacología , Enfermedades del Sistema Nervioso Autónomo/etiología , Enfermedades del Sistema Nervioso Autónomo/metabolismo , Enfermedades del Sistema Nervioso Autónomo/fisiopatología , Carbacol/farmacología , Enfermedad de Chagas/complicaciones , Enfermedad de Chagas/metabolismo , Enfermedad de Chagas/fisiopatología , Agonistas Colinérgicos/farmacología , Femenino , Subunidades alfa de la Proteína de Unión al GTP Gi-Go/metabolismo , Subunidades alfa de la Proteína de Unión al GTP Gq-G11/metabolismo , Células HEK293 , Frecuencia Cardíaca , Humanos , Masculino , Persona de Mediana Edad , Receptor Muscarínico M2/efectos de los fármacos , Receptor Muscarínico M2/metabolismo , beta-Arrestina 1/metabolismoRESUMEN
Objetivos: Evaluar las vías de contagio, la reactivación y la evolución de la enfermedad de Chagas en pacientes con HIV. Material y métodos: Se incorporaron pacientes internados con SIDA y Chagas reactivo. Se evaluaron la epidemiología, la adicción a drogas, la reactivación de la enfermedad de Chagas y el órgano blanco más afectado, la demora del inicio de tratamiento antiparasitario y la evolución posterior. Se realizaron serologías, estudios parasitológicos en sangre y líquido cefalorraquídeo y exámenes complementarios cardiológicos y neurológicos. El estudio fue retrospectivo observacional y como método estadístico se emplearon las pruebas de chi cuadrado y exacta de Fischer. Resultados: Se incluyeron en el estudio 8 pacientes con Chagas y SIDA. La vía de contagio de Chagas fue la vectorial en 5 pacientes (62,5 por ciento) y la drogadicción endovenosa como hipótesis de alta probabilidad en 3 pacientes (37,5 por ciento). De estos últimos, 2 presentaron serología negativa para Chagas con parasitemias positivas. El motivo de internación fue reactivación de la enfermedad de Chagas en 5 pacientes (62,5 por ciento) y de éstos, 4 sufrieron afección del sistema nervioso central y 1, miocarditis. De los 5 pacientes con agudización de la enfermedad de Chagas, 4 fallecieron a pesar del tratamiento con benznidazol. La iniciación de tratamiento demoró entre 7 y 15 días. Conclusiones: La drogadicción endovenosa como nueva vía de contagio de la enfermedad de Chagas se transforma en una hipótesis de alta probabilidad, donde la serología no es relevante para el diagnóstico en pacientes con HIV+ y compromiso neurológico. La reactivación de la enfermedad de Chagas fue frecuente y la mortalidad elevada se relacionó con la falta de diagnóstico y el tratamiento tardío.