RESUMEN
Tumors have evolved a variety of methods to reprogram conventional metabolic pathways to favor their own nutritional needs, including glutaminolysis, the first step of which is the hydrolysis of glutamine to glutamate by the amidohydrolase glutaminase 1 (GLS1). A GLS1 inhibitor could potentially target certain cancers by blocking the tumor cell's ability to produce glutamine-derived nutrients. Starting from the known GLS1 inhibitor bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, we describe the medicinal chemistry evolution of a series from lipophilic inhibitors with suboptimal physicochemical and pharmacokinetic properties to cell potent examples with reduced molecular weight and lipophilicity, leading to compounds with greatly improved oral exposure that demonstrate in vivo target engagement accompanied by activity in relevant disease models.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Glutaminasa/antagonistas & inhibidores , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Piridazinas/farmacología , Tiadiazoles/farmacología , Animales , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/uso terapéutico , Disponibilidad Biológica , Línea Celular Tumoral , Descubrimiento de Drogas , Glutaminasa/metabolismo , Humanos , Masculino , Ratones SCID , Simulación del Acoplamiento Molecular , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/patología , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacocinética , Piridazinas/uso terapéutico , Tiadiazoles/química , Tiadiazoles/farmacocinética , Tiadiazoles/uso terapéuticoRESUMEN
Despite the effectiveness of endocrine therapies to treat estrogen receptor-positive (ER+) breast tumours, two thirds of patients will eventually relapse due to de novo or acquired resistance to these agents. Cancer Stem-like Cells (CSCs), a rare cell population within the tumour, accumulate after anti-estrogen treatments and are likely to contribute to their failure. Here we studied the role of p21-activated kinase 4 (PAK4) as a promising target to overcome endocrine resistance and disease progression in ER + breast cancers. PAK4 predicts for resistance to tamoxifen and poor prognosis in 2 independent cohorts of ER + tumours. We observed that PAK4 strongly correlates with CSC activity in metastatic patient-derived samples irrespective of breast cancer subtype. However, PAK4-driven mammosphere-forming CSC activity increases alongside progression only in ER + metastatic samples. PAK4 activity increases in ER + models of acquired resistance to endocrine therapies. Targeting PAK4 with either CRT PAKi, a small molecule inhibitor of PAK4, or with specific siRNAs abrogates CSC activity/self-renewal in clinical samples and endocrine-resistant cells. Together, our findings establish that PAK4 regulates stemness during disease progression and that its inhibition reverses endocrine resistance in ER + breast cancers.
Asunto(s)
Antineoplásicos Hormonales/farmacología , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Neoplasias de la Mama/patología , Células Madre Neoplásicas/patología , Receptores de Estrógenos/metabolismo , Tamoxifeno/farmacología , Quinasas p21 Activadas/metabolismo , Neoplasias de la Mama/genética , Neoplasias de la Mama/metabolismo , Progresión de la Enfermedad , Regulación hacia Abajo , Resistencia a Antineoplásicos , Antagonistas del Receptor de Estrógeno/farmacología , Femenino , Fulvestrant/farmacología , Expresión Génica , Humanos , Células MCF-7 , Metaanálisis como Asunto , Metástasis de la Neoplasia , Células Madre Neoplásicas/efectos de los fármacos , Células Madre Neoplásicas/metabolismo , Pronóstico , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/farmacología , Quinasas p21 Activadas/antagonistas & inhibidores , Quinasas p21 Activadas/biosíntesis , Quinasas p21 Activadas/genéticaRESUMEN
Optimization of the cellular and pharmacological activity of a novel series of PI3 kinase inhibitors targeting multiple isoforms is described.
Asunto(s)
Benzoxazinas/síntesis química , Benzoxazinas/farmacología , Inhibidores de las Quinasa Fosfoinosítidos-3 , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/farmacología , Administración Oral , Animales , Benzoxazinas/química , Técnicas Químicas Combinatorias , Concentración 50 Inhibidora , Isoenzimas/antagonistas & inhibidores , Masculino , Estructura Molecular , Pirazoles/química , Ratas , Ratas Wistar , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The SAR and pharmacokinetic profiles of a series of multi-isoform PI3K inhibitors based on a 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine scaffold are disclosed.
Asunto(s)
Benzoxazinas/química , Química Farmacéutica/métodos , Oxazinas/síntesis química , Oxazinas/farmacología , Fosfatidilinositol 3-Quinasas/metabolismo , Área Bajo la Curva , Benzoxazinas/farmacología , Cristalografía por Rayos X/métodos , Diseño de Fármacos , Humanos , Inflamación , Concentración 50 Inhibidora , Modelos Químicos , Estructura Molecular , Isoformas de Proteínas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR.
Asunto(s)
Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Imidazoles/síntesis química , Imidazoles/farmacología , Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Modelos Moleculares , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Sitios de Unión , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/química , Imidazoles/química , Conformación Molecular , Estructura Molecular , Piridinas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and profile of a series of amides are described. Some of these compounds were potent IRAK-4 inhibitors and two examples were evaluated in vivo.
Asunto(s)
Amidas/síntesis química , Amidas/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Modelos Biológicos , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/síntesis química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/farmacología , Amidas/química , Diseño de Fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estructura Molecular , Piridinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Following the identification of a potent IRAK inhibitor through routine project cross screening, a novel class of IRAK-4 inhibitor was established. The SAR of imidazo[1,2-a]pyridino-pyridines and benzimidazolo-pyridines was explored.
Asunto(s)
Quinasas Asociadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridinas/farmacología , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Piridinas/síntesis química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The synthesis and P2Y2 activities of a novel series of nucleoside triphosphates are described. Many of these compounds were potent agonists of the P2Y2 receptor.
Asunto(s)
Nucleótidos/síntesis química , Nucleótidos/farmacología , Agonistas del Receptor Purinérgico P2 , Línea Celular Tumoral , ADN Complementario/biosíntesis , ADN Complementario/genética , Humanos , Indicadores y Reactivos , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Receptores Purinérgicos P2Y2 , Reacción en Cadena de la Polimerasa de Transcriptasa Inversa , Relación Estructura-Actividad , Uridina Trifosfato/farmacologíaRESUMEN
The synthesis of a series of novel C-linked nucleotide triphosphates is reported. These exhibit excellent agonist potency and selectivity for the P2Y2 receptor with a number of examples having EC50 values below 10 nM. Representative compounds from the N-linked and C-linked series showed enhanced metabolic stability compared with that of the natural ligand UTP.
Asunto(s)
Nucleótidos/síntesis química , Nucleótidos/farmacología , Agonistas del Receptor Purinérgico P2 , Uridina Trifosfato/química , Línea Celular Tumoral , Cromatografía Liquida , Humanos , Indicadores y Reactivos , Ligandos , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Espectrometría de Masas , Nucleótidos/química , Receptores Purinérgicos P2Y2 , Proteínas Recombinantes , Espectrofotometría Ultravioleta , Uridina Trifosfato/farmacologíaRESUMEN
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Indoles/farmacología , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacología , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/química , Enlace de Hidrógeno , Indoles/síntesis química , Indoles/química , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Peso Molecular , Oxazoles/farmacología , Compuestos de Fenilurea/química , Compuestos de Fenilurea/farmacología , Sensibilidad y Especificidad , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , IMP Deshidrogenasa/antagonistas & inhibidores , Indoles/síntesis química , Indoles/farmacología , Transporte Biológico Activo/efectos de los fármacos , Células CACO-2 , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Indoles/química , Leucocitos Mononucleares/efectos de los fármacos , Estructura Molecular , Peso Molecular , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of bicyclic heteroaryl ring systems was considered as a replacement for the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl moiety in rolipram resulting in the discovery of 8-methoxyquinoline-5-carboxamides as potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Amidas/uso terapéutico , Antiasmáticos/uso terapéutico , Asma/tratamiento farmacológico , Inhibidores de Fosfodiesterasa/uso terapéutico , Amidas/farmacología , Antiasmáticos/farmacología , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Humanos , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacologíaRESUMEN
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 2-substituted 8-methoxyquinolines is described. The 2-trifluoromethyl compound was found to be a potent inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Quinolinas/síntesis química , Quinolinas/farmacología , Animales , Área Bajo la Curva , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Cobayas , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacocinética , Quinolinas/farmacocinética , Vómitos/inducido químicamenteRESUMEN
The syntheses and pharmacological profiles of some 2-trifluoromethyl-8-methoxyquinoline-5-carboxamides are described. SCH351591 is a potent selective inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Asunto(s)
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterasas/antagonistas & inhibidores , Óxidos N-Cíclicos/síntesis química , Óxidos N-Cíclicos/farmacología , Inhibidores de Fosfodiesterasa/síntesis química , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacología , Quinolinas/síntesis química , Quinolinas/farmacología , Animales , Área Bajo la Curva , Óxidos N-Cíclicos/farmacocinética , Fosfodiesterasas de Nucleótidos Cíclicos Tipo 4 , Cobayas , Inhibidores de Fosfodiesterasa/farmacocinética , Quinolinas/farmacocinéticaRESUMEN
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 7-methoxy-furo[2,3-c]pyridine-4-carboxamides is described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).