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Sci Transl Med ; 11(490)2019 05 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31043571

RESUMO

Interference with immune cell proliferation represents a successful treatment strategy in T cell-mediated autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis (MS). One prominent example is pharmacological inhibition of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), which mediates de novo pyrimidine synthesis in actively proliferating T and B lymphocytes. Within the TERIDYNAMIC clinical study, we observed that the DHODH inhibitor teriflunomide caused selective changes in T cell subset composition and T cell receptor repertoire diversity in patients with relapsing-remitting MS (RRMS). In a preclinical antigen-specific setup, DHODH inhibition preferentially suppressed the proliferation of high-affinity T cells. Mechanistically, DHODH inhibition interferes with oxidative phosphorylation (OXPHOS) and aerobic glycolysis in activated T cells via functional inhibition of complex III of the respiratory chain. The affinity-dependent effects of DHODH inhibition were closely linked to differences in T cell metabolism. High-affinity T cells preferentially use OXPHOS during early activation, which explains their increased susceptibility toward DHODH inhibition. In a mouse model of MS, DHODH inhibitory treatment resulted in preferential inhibition of high-affinity autoreactive T cell clones. Compared to T cells from healthy controls, T cells from patients with RRMS exhibited increased OXPHOS and glycolysis, which were reduced with teriflunomide treatment. Together, these data point to a mechanism of action where DHODH inhibition corrects metabolic disturbances in T cells, which primarily affects profoundly metabolically active high-affinity T cell clones. Hence, DHODH inhibition may promote recovery of an altered T cell receptor repertoire in autoimmunity.


Assuntos
Crotonatos/uso terapêutico , Mitocôndrias/metabolismo , Esclerose Múltipla/tratamento farmacológico , Esclerose Múltipla/imunologia , Linfócitos T/imunologia , Toluidinas/uso terapêutico , Aerobiose/efeitos dos fármacos , Animais , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Respiração Celular/efeitos dos fármacos , Crotonatos/farmacologia , Di-Hidro-Orotato Desidrogenase , Complexo III da Cadeia de Transporte de Elétrons/metabolismo , Metabolismo Energético/efeitos dos fármacos , Regulação da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Glicólise/efeitos dos fármacos , Humanos , Hidroxibutiratos , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Subpopulações de Linfócitos/efeitos dos fármacos , Subpopulações de Linfócitos/imunologia , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Esclerose Múltipla/genética , Esclerose Múltipla/patologia , Esclerose Múltipla Recidivante-Remitente/imunologia , Nitrilas , Fosforilação Oxidativa/efeitos dos fármacos , Oxirredutases atuantes sobre Doadores de Grupo CH-CH/antagonistas & inibidores , Oxirredutases atuantes sobre Doadores de Grupo CH-CH/metabolismo , Receptores de Antígenos de Linfócitos T/metabolismo , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Toluidinas/farmacologia
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