RESUMO
We have developed a novel series of heteroaromatic BACE-1 inhibitors. These inhibitors interact with the enzyme in a unique fashion that allows for potent binding in a non-traditional paradigm. In addition to the elucidation of their binding profile, we have discovered a pH dependent effect on the binding affinity as a result of the intrinsic pK(a) of these inhibitors and the pH of the BACE-1 enzyme binding assay.
Assuntos
Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/química , Compostos Heterocíclicos/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Concentração de Íons de Hidrogênio , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
In 2013, the Centers for Disease Control highlighted Clostridium difficile as an urgent threat for antibiotic-resistant infections, in part due to the emergence of highly virulent fluoroquinolone-resistant strains. Limited therapeutic options currently exist, many of which result in disease relapse. We sought to identify molecules specifically targeting C. difficile in high-throughput screens of our diversity-oriented synthesis compound collection. We identified two scaffolds with apparently novel mechanisms of action that selectively target C. difficile while having little to no activity against other intestinal anaerobes; preliminary evidence suggests that compounds from one of these scaffolds target the glutamate racemase. In vivo efficacy data suggest that both compound series may provide lead optimization candidates.
Assuntos
Isomerases de Aminoácido/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/farmacologia , Proteínas de Bactérias/antagonistas & inibidores , Clostridioides difficile/efeitos dos fármacos , Enterocolite Pseudomembranosa/tratamento farmacológico , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/farmacologia , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Quinolinas/farmacologia , Isomerases de Aminoácido/genética , Isomerases de Aminoácido/metabolismo , Animais , Antibacterianos/síntese química , Proteínas de Bactérias/genética , Proteínas de Bactérias/metabolismo , Clostridioides difficile/enzimologia , Clostridioides difficile/genética , Clostridioides difficile/crescimento & desenvolvimento , Desenho de Fármacos , Enterocolite Pseudomembranosa/microbiologia , Enterocolite Pseudomembranosa/mortalidade , Enterocolite Pseudomembranosa/patologia , Feminino , Expressão Gênica , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Bactérias Gram-Negativas/crescimento & desenvolvimento , Bactérias Gram-Positivas/efeitos dos fármacos , Bactérias Gram-Positivas/crescimento & desenvolvimento , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/síntese química , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Testes de Sensibilidade Microbiana , Compostos de Fenilureia/síntese química , Pirróis/síntese química , Quinolinas/síntese química , Especificidade da Espécie , Relação Estrutura-Atividade , Análise de SobrevidaRESUMO
A small molecule nonpeptide inhibitor of beta-secretase has been developed, and its binding has been defined through crystallographic determination of the enzyme-inhibitor complex. The molecule is shown to bind to the catalytic aspartate residues in an unprecedented manner in the field of aspartyl protease inhibition. Additionally, the complex reveals a heretofore unknown S(3) subpocket that is created by the inhibitor. This structure has served an important role in the design of newer beta-secretase inhibitors.
Assuntos
Acetamidas/química , Ácido Aspártico Endopeptidases/química , Benzamidas/química , Benzenossulfonatos/química , Inibidores de Proteases/química , Secretases da Proteína Precursora do Amiloide , Sítios de Ligação , Técnicas de Química Combinatória , Cristalografia por Raios X , Endopeptidases , Ligação de Hidrogênio , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme (BACE-1) inhibitors containing a psi(CH2NH) reduced amide bond were synthesized. Incorporation of this reduced amide isostere as a non-cleavable peptide surrogate afforded inhibitors possessing low nanomolar potencies in both an enzymatic and cell-based assay.