RESUMEN
N-substituted azaindoles were discovered as promising pan-PIM inhibitors. Lead optimization is described en route toward the identification of a clinical candidate. Modulation of physico-chemical properties allowed to solve inherent hERG and permeability liabilities. Compound 17 showed tumor growth inhibition in a KG1 tumor-bearing mouse model.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Descubrimiento de Drogas , Indoles/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Proto-Oncogénicas c-pim-1/antagonistas & inhibidores , Animales , Antineoplásicos/administración & dosificación , Antineoplásicos/química , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Ensayos de Selección de Medicamentos Antitumorales , Humanos , Indoles/administración & dosificación , Indoles/química , Ratones , Estructura Molecular , Neoplasias Experimentales/tratamiento farmacológico , Neoplasias Experimentales/metabolismo , Neoplasias Experimentales/patología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Proteínas Proto-Oncogénicas c-pim-1/metabolismo , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
N-Substituted azaindoles have been discovered as pan-PIM kinase inhibitors. Initial SAR, early ADME and PK/PD data of a series of compounds is described and led to the identification of promising pan-PIM inhibitors which validated our interest in the 7-azaindole scaffold and led us to pursue the identification of a clinical candidate.
Asunto(s)
Indoles/química , Indoles/farmacología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Proto-Oncogénicas c-pim-1/metabolismo , Animales , Cristalografía por Rayos X , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Activación Enzimática/efectos de los fármacos , Semivida , Humanos , Indoles/metabolismo , Concentración 50 Inhibidora , Ratones , Microsomas Hepáticos/efectos de los fármacos , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Proteínas Proto-Oncogénicas c-pim-1/química , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of 4,5-diarylimidazoline libraries were prepared using high-throughput solid-phase and microwave techniques. The compounds were evaluated as P2X(7) antagonists and their SAR is described.