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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 26(4): 1156-60, 2016 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26804230

RESUMO

Investigations of a biaryl ether scaffold identified tetrahydronaphthalene Raf inhibitors with good in vivo activity; however these compounds had affinity toward the hERG potassium channel. Herein we describe our work to eliminate this hERG activity via alteration of the substituents on the benzoic amide functionality. The resulting compounds have improved selectivity against the hERG channel, good pharmacokinetic properties and potently inhibit the Raf pathway in vivo.


Assuntos
Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Tetra-Hidronaftalenos/química , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Masculino , Camundongos , Mutagênese , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/patologia , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/farmacocinética , Tetra-Hidronaftalenos/uso terapêutico , Transplante Heterólogo
2.
J Med Chem ; 64(5): 2501-2520, 2021 03 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-33631934

RESUMO

SUMOylation is a reversible post-translational modification that regulates protein function through covalent attachment of small ubiquitin-like modifier (SUMO) proteins. The process of SUMOylating proteins involves an enzymatic cascade, the first step of which entails the activation of a SUMO protein through an ATP-dependent process catalyzed by SUMO-activating enzyme (SAE). Here, we describe the identification of TAK-981, a mechanism-based inhibitor of SAE which forms a SUMO-TAK-981 adduct as the inhibitory species within the enzyme catalytic site. Optimization of selectivity against related enzymes as well as enhancement of mean residence time of the adduct were critical to the identification of compounds with potent cellular pathway inhibition and ultimately a prolonged pharmacodynamic effect and efficacy in preclinical tumor models, culminating in the identification of the clinical molecule TAK-981.


Assuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Neoplasias/tratamento farmacológico , Ácidos Sulfônicos/uso terapêutico , Sumoilação/efeitos dos fármacos , Enzimas Ativadoras de Ubiquitina/antagonistas & inibidores , Adenosina/análogos & derivados , Adenosina/metabolismo , Adenosina/uso terapêutico , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/metabolismo , Humanos , Camundongos , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Processamento de Proteína Pós-Traducional/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Ácidos Sulfônicos/síntese química , Ácidos Sulfônicos/metabolismo , Enzimas Ativadoras de Ubiquitina/metabolismo , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
3.
J Med Chem ; 54(6): 1836-46, 2011 Mar 24.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21341678

RESUMO

Inhibition of mutant B-Raf signaling, through either direct inhibition of the enzyme or inhibition of MEK, the direct substrate of Raf, has been demonstrated preclinically to inhibit tumor growth. Very recently, treatment of B-Raf mutant melanoma patients with a selective B-Raf inhibitor has resulted in promising preliminary evidence of antitumor activity. This article describes the design and optimization of tetrahydronaphthalene-derived compounds as potent inhibitors of the Raf pathway in vitro and in vivo. These compounds possess good pharmacokinetic properties in rodents and inhibit B-Raf mutant tumor growth in mouse xenograft models.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Tetra-Hidronaftalenos/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Melanoma Experimental/tratamento farmacológico , Melanoma Experimental/enzimologia , Melanoma Experimental/patologia , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Mutação , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/química , Tetra-Hidronaftalenos/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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