RESUMO
Chemistry has been developed to access both imidazo[1,2-a]pyrazines and imidazo[1,2-c]pyrimidines. Small structural modifications in both series led to a switch of potency between two kinases involved in mediating cell cycle checkpoint control, CHK1 and MK2.
Assuntos
Descoberta de Drogas , Imidazóis/farmacologia , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Quinases/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirazinas/farmacologia , Pirimidinas/farmacologia , Quinase 1 do Ponto de Checagem , Relação Dose-Resposta a Droga , Humanos , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/química , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular/metabolismo , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/química , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amines were discovered as novel breast tumor kinase (Brk)/protein tyrosine kinase 6 (PTK6) inhibitors. Tool compounds with low-nanomolar Brk inhibition activity, high selectivity towards other kinases and desirable DMPK properties were achieved to enable the exploration of Brk as an oncology target.
Assuntos
Neoplasias da Mama/enzimologia , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/farmacologia , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo , Animais , Aurora Quinases , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/genética , Simulação por Computador , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Dasatinibe , Relação Dose-Resposta a Droga , Desenho de Fármacos , Descoberta de Drogas , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Feminino , Humanos , Imidazóis/química , Imidazóis/farmacocinética , Concentração Inibidora 50 , Melanócitos/fisiologia , Camundongos , Terapia de Alvo Molecular , Proteínas de Neoplasias/genética , Oncogenes , Fenótipo , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Proteínas Serina-Treonina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Tirosina Quinases/genética , Proto-Oncogenes , Pirazinas/química , Pirazinas/farmacocinética , Pirimidinas/metabolismo , Proteínas de Ligação a RNA/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/metabolismoRESUMO
A novel series of TNF-alpha convertase (TACE) inhibitors which are non-hydroxamate have been discovered. These compounds are bis-amides of L-tartaric acid (tartrate) and coordinate to the active site zinc in a tridentate manner. They are selective for TACE over other MMP's. We report the first X-ray crystal structure for a tartrate-based TACE inhibitor.