RESUMO
Fused aromatics such as naphthalene were identified as highly potent and CNS penetrant M(1) positive allosteric modulators during an SAR study to replace the phenyl B-ring linkage.
Assuntos
Naftóis/química , Receptor Muscarínico M1/metabolismo , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/sangue , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/líquido cefalorraquidiano , Regulação Alostérica/efeitos dos fármacos , Animais , Ácidos Carboxílicos/química , Ácidos Carboxílicos/farmacologia , Humanos , Estrutura Molecular , Naftóis/farmacologia , Quinolonas/química , Quinolonas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A new class of indazole-derived bradykinin B(1) antagonists and their structure-activity relationships (SAR) is reported. A number of compounds were found to have low-nanomolar affinity for the human B(1) receptor and possess acceptable P-gp and pharmacokinetics properties.
Assuntos
Antagonistas de Receptor B1 da Bradicinina , Indazóis/farmacologia , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP , Humanos , Indazóis/farmacocinética , Ligação Proteica , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Incorporation of pyridines and diazines into the biphenyl region of quinolone carboxylic acid derived M(1) positive allosteric modulators was investigated as a means of lowering plasma protein binding to enhance CNS exposure.
Assuntos
Proteínas Sanguíneas/química , Piridinas/química , Receptor Muscarínico M1/antagonistas & inibidores , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Regulação Alostérica , Animais , Proteínas Sanguíneas/metabolismo , Humanos , Ligação Proteica , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Ratos , Receptor Muscarínico M1/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Replacement of a phenyl ring with N-linked heterocycles in a series of quinolone carboxylic acid M1 positive allosteric modulators was investigated. In particular, a pyrazole derivative exhibited improvements in potency, free fraction, and CNS exposure.
Assuntos
Ácidos Carboxílicos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Pirazóis/síntese química , Quinolinas/síntese química , Regulação Alostérica , Animais , Células CHO , Ácidos Carboxílicos/química , Ácidos Carboxílicos/farmacologia , Linhagem Celular , Cricetinae , Cricetulus , Compostos Heterocíclicos/química , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Humanos , Estrutura Molecular , Pirazóis/química , Pirazóis/farmacologia , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of indole amidines modified at the 2-position of the indole ring were evaluated as inhibitors of Acid-Sensing Ion Channel-3 (ASIC3), a novel target for the treatment of chronic pain.