RESUMO
In search of a backup M(2) muscarinic receptor antagonist to the previously reported compound 1, we discovered compound (+)-14, which showed superior oral efficacy in animal models. The improvement of oral efficacy was achieved by modulating both the molecular weight and lipophilicity of the lead compounds.
Assuntos
Autorreceptores/antagonistas & inibidores , Fármacos do Sistema Nervoso Central/síntese química , Antagonistas Muscarínicos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/metabolismo , Administração Oral , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Fármacos do Sistema Nervoso Central/química , Fármacos do Sistema Nervoso Central/farmacologia , Corpo Estriado/metabolismo , Humanos , Técnicas In Vitro , Microdiálise , Conformação Molecular , Antagonistas Muscarínicos/química , Antagonistas Muscarínicos/farmacologia , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Receptor Muscarínico M2 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
There is a continuing need for increased throughput in the evaluation of new chemical entities in terms of their pharmacokinetic (PK) parameters as part of new drug discovery. This review summarizes various approaches that have been used to increase throughput in this area. The article divides the approaches into two areas: assay enhancement and sample reduction.
Assuntos
Preparações Farmacêuticas/administração & dosagem , Farmacocinética , Animais , Cromatografia Líquida de Alta Pressão/instrumentação , Cromatografia Líquida de Alta Pressão/métodos , Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massas/instrumentação , Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massas/métodos , Espectrometria de Massas por Ionização por Electrospray/instrumentação , Espectrometria de Massas por Ionização por Electrospray/métodosRESUMO
We previously reported the initial discovery of a novel class of stabilized benzylidene ketal M(2) receptor antagonists. This paper discusses new analogues consisting of benzamide modifications which not only improved M(2) receptor affinity and selectivity, but also enhanced the pharmacokinetic properties of the series. These changes led to the discovery of a highly potent and selective M(2) antagonist, which demonstrated in vivo efficacy and had good bioavailability in multiple species.