RESUMO
The identification of novel orally active mGluR5 antagonist GSK2210875 is described.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/química , Receptores de Glutamato Metabotrópico/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Regulação Alostérica , Animais , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Encéfalo/metabolismo , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 3 Anéis/farmacocinética , Camundongos , Ratos , Receptor de Glutamato Metabotrópico 5 , Receptores de Glutamato Metabotrópico/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Lead optimisation starting from the previously reported selective quinoline NK(3) receptor antagonists talnetant 2 (SB-223412) and 3 (SB-222200) led to the identification of 3-aminoquinoline NK(3) antagonist 10 (GSK172981) with excellent CNS penetration. Investigation of a structurally related series of sulfonamides with reduced lipophilicity led to the discovery of 20 (GSK256471). Both 10 and 20 are high affinity, potent NK(3) receptor antagonists which despite having different degrees of CNS penetration produced excellent NK(3) receptor occupancy in an ex vivo binding study in gerbil cortex.
Assuntos
Sistema Nervoso Central/efeitos dos fármacos , Quinolinas/síntese química , Receptores da Neurocinina-3/antagonistas & inibidores , Aminas/metabolismo , Animais , Área Sob a Curva , Encéfalo/metabolismo , Córtex Cerebral/embriologia , Gerbillinae , Masculino , Modelos Químicos , Quinolinas/metabolismo , Quinolinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-DawleyRESUMO
Investigation of halogen substitution in lead compound 1 has led to the identification of analogues which combine high affinity for 5-HT(1A) receptors and potent serotonin reuptake inhibitory activity. Several compounds show an improved selectivity over 5-HT(1B) and 5-HT(1D) receptors and a superior pharmacokinetic profile in the rat.
Assuntos
Benzoxazinas/síntese química , Benzoxazinas/farmacologia , Receptor 5-HT1A de Serotonina/efeitos dos fármacos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Animais , Ligação Competitiva/efeitos dos fármacos , Células CHO , Callithrix , Linhagem Celular , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Córtex Cerebral/metabolismo , Cricetinae , Cricetulus , Cobaias , Humanos , Indicadores e Reagentes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Modelos Moleculares , Piperazinas/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Receptor 5-HT1B de Serotonina/efeitos dos fármacos , Receptor 5-HT1D de Serotonina/efeitos dos fármacos , Sinaptossomos/efeitos dos fármacosRESUMO
Bisaryl cyclic ureas have been identified as high affinity 5-HT2C receptor antagonists with selectivity over 5-HT2A and 5-HT2B. Compounds such as 8 and 22 have shown oral activity in a centrally mediated pharmacodynamic model of 5-HT2C function in rodents.