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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 26(4): 1156-60, 2016 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26804230

RESUMO

Investigations of a biaryl ether scaffold identified tetrahydronaphthalene Raf inhibitors with good in vivo activity; however these compounds had affinity toward the hERG potassium channel. Herein we describe our work to eliminate this hERG activity via alteration of the substituents on the benzoic amide functionality. The resulting compounds have improved selectivity against the hERG channel, good pharmacokinetic properties and potently inhibit the Raf pathway in vivo.


Assuntos
Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Tetra-Hidronaftalenos/química , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/metabolismo , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Masculino , Camundongos , Mutagênese , Neoplasias/tratamento farmacológico , Neoplasias/patologia , Ligação Proteica , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacocinética , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/metabolismo , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/farmacocinética , Tetra-Hidronaftalenos/uso terapêutico , Transplante Heterólogo
2.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(16): 4800-4, 2010 Aug 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20634068
3.
J Med Chem ; 54(6): 1836-46, 2011 Mar 24.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21341678

RESUMO

Inhibition of mutant B-Raf signaling, through either direct inhibition of the enzyme or inhibition of MEK, the direct substrate of Raf, has been demonstrated preclinically to inhibit tumor growth. Very recently, treatment of B-Raf mutant melanoma patients with a selective B-Raf inhibitor has resulted in promising preliminary evidence of antitumor activity. This article describes the design and optimization of tetrahydronaphthalene-derived compounds as potent inhibitors of the Raf pathway in vitro and in vivo. These compounds possess good pharmacokinetic properties in rodents and inhibit B-Raf mutant tumor growth in mouse xenograft models.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/antagonistas & inibidores , Tetra-Hidronaftalenos/síntese química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Disponibilidade Biológica , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Melanoma Experimental/tratamento farmacológico , Melanoma Experimental/enzimologia , Melanoma Experimental/patologia , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Mutação , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/química , Tetra-Hidronaftalenos/farmacologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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