RESUMO
Atrial fibrillation is the most prevalent form of cardiac arrhythmia. Current treatments extend the atrial effective refractory period by nonselective blockade of cardiac ion channels. An alternative approach selectively targeting the Kv1.5 ion channel offers the opportunity for therapeutic benefit with decreased risk of adverse cardiovascular events. KVI-020 (4g) successfully demonstrated antiarrhythmic efficacy in a canine arrhythmia model, and these findings support its utility as an antiarrhythmic agent.
Assuntos
Antiarrítmicos/síntese química , Fibrilação Atrial/tratamento farmacológico , Imidazolidinas/síntese química , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/síntese química , Animais , Antiarrítmicos/farmacocinética , Antiarrítmicos/farmacologia , Linhagem Celular , Cricetinae , Cricetulus , Cães , Humanos , Imidazolidinas/farmacocinética , Imidazolidinas/farmacologia , Técnicas In Vitro , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Técnicas de Patch-Clamp , Solubilidade , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/farmacocinética , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
Blockade of the Kv1.5 ion channel is a potentially atrial-selective avenue for the treatment of atrial fibrillation and atrial flutter. The development and biological evaluation of a series of thiazolidine-based blockers of Kv1.5 is described.
Assuntos
Antiarrítmicos/química , Antiarrítmicos/farmacologia , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Tiazolidinas/química , Tiazolidinas/farmacologia , Animais , Fibrilação Atrial/tratamento farmacológico , Flutter Atrial/tratamento farmacológico , Humanos , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Ratos , Tiazolidinas/síntese químicaRESUMO
A novel class of tetrahydroindolone-derived carbamates has been discovered whose members are potent Kv1.5 blockers. The in vitro data show that compounds 6 and 29 are quite potent. They are also very selective over hERG (>450-fold) and L-type calcium channels (>450-fold).
Assuntos
Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Indóis/química , Indóis/farmacologia , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Canais de Cálcio Tipo L/farmacologia , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/farmacologia , Humanos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A novel class of tetrazole-derived Kv1.5 blockers is disclosed. In in vitro studies, several compounds had IC(50)s ranging from 180 to 550 nM. In vivo studies indicated that compounds 2f and 2j increased right atrial ERP about 40% without affecting ventricular ERP.
Assuntos
Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Tetrazóis/farmacologia , Tiazóis/farmacologia , Animais , Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos , Cinética , Modelos Moleculares , Relação Estrutura-Atividade , Suínos , Porco Miniatura , Tetrazóis/química , Tiazóis/químicaRESUMO
A novel class of tetrahydroindolone-derived semicarbazones has been discovered as potent Kv1.5 blockers. In in vitro studies, several compounds exhibited very good potency for blockade of Kv1.5. Compound 8i showed good selectivity for blockade of Kv1.5 vs hERG and L-type calcium channels. In an anesthetized pig model, compounds 8i and 10c increased atrial ERP about 28%, 18%, respectively, in the right atrium without affecting ventricular ERP.
Assuntos
Potencial Evocado Motor/efeitos dos fármacos , Frequência Cardíaca/efeitos dos fármacos , Canal de Potássio Kv1.5/antagonistas & inibidores , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Semicarbazonas/química , Semicarbazonas/farmacologia , Animais , Canais de Cálcio Tipo L/farmacologia , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go/farmacologia , Potencial Evocado Motor/fisiologia , Frequência Cardíaca/fisiologia , Humanos , Testes Neuropsicológicos , Relação Estrutura-Atividade , SuínosRESUMO
A series of novel (2-phenethyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)(phenyl)methanones were prepared and examined for utility as Kv1.5 channel blockers for the treatment of atrial fibrillation.