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Science ; 347(6218): 188-94, 2015 Jan 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-25567906

RESUMO

The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) protein kinase is a master growth regulator that responds to multiple environmental cues. Amino acids stimulate, in a Rag-, Ragulator-, and vacuolar adenosine triphosphatase-dependent fashion, the translocation of mTORC1 to the lysosomal surface, where it interacts with its activator Rheb. Here, we identify SLC38A9, an uncharacterized protein with sequence similarity to amino acid transporters, as a lysosomal transmembrane protein that interacts with the Rag guanosine triphosphatases (GTPases) and Ragulator in an amino acid-sensitive fashion. SLC38A9 transports arginine with a high Michaelis constant, and loss of SLC38A9 represses mTORC1 activation by amino acids, particularly arginine. Overexpression of SLC38A9 or just its Ragulator-binding domain makes mTORC1 signaling insensitive to amino acid starvation but not to Rag activity. Thus, SLC38A9 functions upstream of the Rag GTPases and is an excellent candidate for being an arginine sensor for the mTORC1 pathway.


Assuntos
Sistemas de Transporte de Aminoácidos/metabolismo , Arginina/metabolismo , Lisossomos/enzimologia , Proteínas Monoméricas de Ligação ao GTP/metabolismo , Complexos Multiproteicos/metabolismo , Serina-Treonina Quinases TOR/metabolismo , Sequência de Aminoácidos , Sistemas de Transporte de Aminoácidos/química , Sistemas de Transporte de Aminoácidos/genética , Arginina/deficiência , Células HEK293 , Humanos , Alvo Mecanístico do Complexo 1 de Rapamicina , Dados de Sequência Molecular , Estrutura Terciária de Proteína , Transdução de Sinais
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