RESUMO
A series of highly potent, structurally novel, non-nucleoside RT inhibitors has been described. Low nanomolar concentrations of 5-chloro-3-(phenylsulfonyl)-indole-2-carboxamide (1) inhibit the HIV-1 RT enzyme in vitro and HTLVIIIb viral spread in MT-4 human T-lymphoid cells. Good oral bioavailability was observed in rhesus monkeys upon oral dosing of 1 as a suspension in methocel. When compared to other non-nucleoside inhibitors (e.g. 15-18), 1 possesses improved inhibitory potency with respect to the wild-type RT, as well as the K103N and Y181C mutant enzymes. Additional studies within this class of inhibitors are in progress.
Assuntos
Antivirais/farmacologia , HIV-1/enzimologia , Indóis/farmacologia , Inibidores da Transcriptase Reversa , Sulfóxidos/farmacologia , Animais , Antivirais/química , Sequência de Bases , Disponibilidade Biológica , HIV/efeitos dos fármacos , Transcriptase Reversa do HIV , Indóis/química , Indóis/farmacocinética , Macaca mulatta , Dados de Sequência Molecular , Estrutura Molecular , Sulfóxidos/química , Sulfóxidos/farmacocinéticaRESUMO
In an ongoing effort to develop novel nonnucleoside, specific human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) inhibitors, a series of 3-[(pyridylmethyl)amino]- and 3-[(phenylmethyl)amino]-2-pyridinone derivatives was synthesized and tested for HIV-1 RT inhibitory activity. The more potent compounds have a 2'-methoxy group and 4'- and/or 5'-aliphatic substituents on the pyridyl and phenyl rings. Several of the more potent compounds were also evaluated for antiviral activity in MT-4 cell culture. From this series of compounds, 3-[N-[(5-ethyl-2-methoxy-6-methyl-3-pyridyl)methyl]amino]-5-ethyl-6- methylpyridin-2(1H)-one (6) was selected for clinical evaluation.
Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Antivirais/síntese química , Piridonas/síntese química , Inibidores da Transcriptase Reversa , Aminopiridinas/química , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Células Cultivadas , Transcriptase Reversa do HIV , Haplorrinos , Piridonas/química , Piridonas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Alquil e Aril Transferases , Antineoplásicos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Transferases/antagonistas & inibidores , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Morte Celular/efeitos dos fármacos , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Transformada , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Farnesiltranstransferase , Camundongos , Camundongos Nus , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Transplante de Neoplasias , Fosfatos de Poli-Isoprenil/metabolismo , Prenilação de Proteína , Processamento de Proteína Pós-Traducional/efeitos dos fármacos , Ratos , Sarcoma Experimental/tratamento farmacológico , Sarcoma Experimental/patologia , Sesquiterpenos , Proteínas ras/metabolismoAssuntos
Alquil e Aril Transferases/antagonistas & inibidores , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Imidazóis/síntese química , Piperazinas/síntese química , Animais , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Farnesiltranstransferase , Humanos , Imidazóis/farmacologia , Camundongos , Camundongos Nus , Modelos Moleculares , Piperazinas/farmacologia , Ratos , Células Tumorais CultivadasRESUMO
The design and syntheses of non-thiol inhibitors of farnesyl-protein transferase are described. Substitutions on an imidazolylmethyl-AMBA-methionine template gave a highly potent and cell-active inhibitor.
Assuntos
Alquil e Aril Transferases/antagonistas & inibidores , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Alquil e Aril Transferases/química , Alquil e Aril Transferases/metabolismo , Animais , Benzamidas/metabolismo , Sítios de Ligação , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Desenho de Fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Imidazóis/química , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Compostos de Sulfidrila/química , Compostos de Sulfidrila/farmacologiaRESUMO
Imidazolemethyl diaryl ethers are potent inhibitors of farnesyl-protein transferase. The SNAr displacement reaction used to prepare these diaryl ethers was amenable to rapid parallel synthesis of FPTase inhibitors. The use of a broad range of commercially available phenols quickly identified compounds which proved active in cells.