RESUMO
For a series of beta-homophenylalanine based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV ADME properties were improved by the incorporation of amide replacements. These efforts led to a novel series of potent and selective inhibitors of DPP-4 that exhibit an attractive pharmacokinetic profile and show excellent efficacy in an animal model of diabetes.
Assuntos
Amidas/química , Aminobutiratos/química , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV , Relação Estrutura-Atividade , Amidas/antagonistas & inibidores , Células CACO-2 , Linhagem Celular Tumoral , Química Farmacêutica , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamento farmacológico , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/uso terapêutico , Desenho de Fármacos , Humanos , Hipoglicemiantes/antagonistas & inibidores , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Inibidores de Proteases/farmacologia , Canais de Sódio/metabolismoRESUMO
Modifications of DPP-4 inhibitor 5, that was discovered by structure based design, are described and structure-activity relationships discussed. With analogue 7k one of the most potent non-covalent inhibitors of DPP-4 reported to date (IC(50)=0.38nM) was discovered. X-ray structure of inhibitor 7k bound to DPP-4 revealed a hydrogen bonding interaction with Q553. First successful efforts in balancing overall properties, as demonstrated by improved metabolic stability, highlight the potential of this series.
Assuntos
Amidas/síntese química , Aminobutiratos/química , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/síntese química , Microssomos Hepáticos/efeitos dos fármacos , Sulfonamidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Animais , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/farmacologia , Desenho de Fármacos , Peptídeo 1 Semelhante ao Glucagon/antagonistas & inibidores , Ligação de Hidrogênio , Concentração Inibidora 50 , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
A series of highly potent and selective inhibitors of DPP-4 was optimized for ADMET properties. The effort resulted in the discovery of inhibitor 1g, that exhibits excellent efficacy in an oral glucose tolerance test and an attractive pharmacokinetic profile.
Assuntos
Aminobutiratos/química , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV , Hidrocarbonetos Fluorados/química , Hipoglicemiantes/química , Inibidores de Proteases/química , Pirrolidinas/química , Administração Oral , Aminobutiratos/síntese química , Aminobutiratos/farmacocinética , Animais , Células CACO-2 , Linhagem Celular Tumoral , Dipeptidil Peptidase 4/metabolismo , Cães , Humanos , Hidrocarbonetos Fluorados/síntese química , Hidrocarbonetos Fluorados/farmacologia , Hipoglicemiantes/síntese química , Hipoglicemiantes/farmacocinética , Inibidores de Proteases/síntese química , Inibidores de Proteases/farmacocinética , Pirrolidinas/síntese química , Pirrolidinas/farmacologia , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The dihydroxypyrimidine carboxamide 4a was discovered as a potent and selective HIV integrase strand transfer inhibitor. The optimization of physicochemical properties, pharmacokinetic profiles, and potency led to the identification of 13 in the dihydroxypyrimidine series and 18 in the N-methylpyrimidinone series having low nanomolar activity in the cellular HIV spread assay in the presence of 50% normal human serum and very good pharmacokinetics in preclinical species.
Assuntos
Amidas/síntese química , Inibidores de Integrase de HIV/síntese química , Pirimidinas/síntese química , Administração Oral , Amidas/química , Amidas/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Cães , Inibidores de Integrase de HIV/farmacocinética , Inibidores de Integrase de HIV/farmacologia , HIV-1/efeitos dos fármacos , Humanos , Técnicas In Vitro , Macaca mulatta , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Pirimidinonas/síntese química , Pirimidinonas/farmacocinética , Pirimidinonas/farmacologia , Ratos , Soro , Relação Estrutura-Atividade , Replicação ViralRESUMO
Infections caused by hepatitis C virus (HCV) are a significant world health problem for which novel therapies are in urgent demand. The polymerase of HCV is responsible for the replication of viral RNA. We recently disclosed dihydroxypyrimidine carboxylates 2 as novel, reversible inhibitors of the HCV NS5B polymerase. This series was further developed into 5,6-dihydroxy-2-(2-thienyl)pyrimidine-4-carboxylic acids such as 34 (EC50 9.3 microM), which now show activity in the cell-based HCV replication assay. The structure-activity relationship of these inhibitors is discussed in the context of their physicochemical properties and of the polymerase crystal structure. We also report the results of mutagenesis experiments which support the proposed binding model, which involves pyrophosphate-like chelation of the active site Mg ions.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepacivirus/enzimologia , Compostos de Metilureia/síntese química , Modelos Moleculares , Pirimidinas/síntese química , Tiofenos/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Quelantes/química , Cristalização , Humanos , Compostos de Metilureia/química , Compostos de Metilureia/farmacologia , Mutagênese , Conformação Proteica , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Tiofenos/química , Tiofenos/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/química , Replicação Viral/efeitos dos fármacosRESUMO
alpha,gamma-Diketo acids (DKA) were discovered from screening as selective and reversible inhibitors of hepatitis C virus NS5b RNA-dependent RNA polymerase. The diketo acid moiety proved essential for activity, while substitution on the gamma position was necessary for selectivity and potency. Optimization led to the identification of a DKA inhibitor of NS5b polymerase with IC(50) = 45 nM, one of the most potent HCV NS5b polymerase inhibitors reported.
Assuntos
Cetoácidos/síntese química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/fisiologia , Cetoácidos/química , Modelos Moleculares , RNA Polimerase Dependente de RNA/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery of novel, reversible and competitive tripeptide inhibitors of the Hepatitis C virus NS3/4A serine protease is described. These inhibitors are characterized by the presence of a C-terminal phenethyl amide group, which extends into the prime side of the enzyme. Initial SAR together with molecular modeling and data from site-directed mutagenesis suggest an interaction of the phenethyl amide group with Lys-136.
Assuntos
Amidas/síntese química , Derivados de Benzeno/síntese química , Inibidores de Proteases/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Amidas/química , Derivados de Benzeno/química , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteases/química , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/químicaRESUMO
A new class of the HCV NS5b RNA-dependent RNA polymerase inhibitors, the dihyroxypyrimidinecarboxylic acid derivative, was designed from a diketoacid and meconic acid derivative discovered by screening. Mechanism of action and essential moieties required for activity were identified. The corresponding N-methylpyrimidinone was also prepared; both classes are novel, reversible, and selective inhibitors of the HCV NS5b polymerase with improved druglike characteristics.
Assuntos
Cetoácidos/síntese química , Pirimidinas/síntese química , RNA Polimerase Dependente de RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Animais , Sítios de Ligação , Desenho de Fármacos , Hepacivirus/enzimologia , Técnicas In Vitro , Isomerismo , Cetoácidos/química , Cetoácidos/farmacologia , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Modelos Moleculares , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacologia , RNA Polimerase Dependente de RNA/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The design of a series of peptidomimetic inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease is described. These inhibitors feature an indoline-2-carboxamide as a novel heterocyclic replacement for the P3 amino acid residue and N-terminal capping group of tripeptide based inhibitors. The crystal structure of the ternary NS3/NS4A/inhibitor complex for the most active molecule in this series highlights its suitability as an N-terminal capping group of a dipeptide inhibitor of the NS3 protease.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Hepacivirus/enzimologia , Indóis/síntese química , Oligopeptídeos/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas não Estruturais Virais/química , Antivirais/química , Cristalografia por Raios X , Indóis/química , Modelos Moleculares , Mimetismo Molecular , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , EstereoisomerismoRESUMO
4,5-Dihyroxypyrimidine carboxamides, which evolved from a related series of HCV NS5b polymerase inhibitors, have been optimized to provide selective HIV integrase strand transfer inhibitors. Extensive SAR around the benzylamide moiety led to the identification of the p-fluorobenzylamide as optimal in the enzymatic assay.
Assuntos
Inibidores de Integrase de HIV/síntese química , Inibidores de Integrase de HIV/farmacologia , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Hepacivirus/enzimologia , Indicadores e Reagentes , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidoresRESUMO
The co-crystal structure of beta-phenethylamine fragment inhibitor 5 bound to DPP-IV revealed that the phenyl ring occupied the proline pocket of the enzyme. This finding provided the basis for a general hypothesis of a reverse binding mode for beta-phenethylamine-based DPP-IV inhibitors. Novel inhibitor design concepts that obviate substrate-like structure-activity relationships (SAR) were thereby enabled, and novel, potent inhibitors were discovered.
Assuntos
Dipeptidil Peptidase 4/química , Dipeptidil Peptidase 4/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/química , Fenetilaminas , Animais , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Fenetilaminas/química , Fenetilaminas/metabolismo , Prolina/química , Ligação Proteica , Relação Estrutura-Atividade , SuínosRESUMO
Synthesis of hybrid HCV NS3 protease/NS4A inhibitors having the 4,4-difluoroaminobutyric acid (difluoroAbu) phenethylamides as P1-P1' and quinolyloxyprolines as P2 fragments led to 7 (IC(50) 54 nM). Molecular modelling suggests that this potent tripeptide inhibitor utilizes interactions in the S1', S1, S2, S3 and S4 sites of the protease.
Assuntos
Compostos de Anilina/síntese química , Antivirais/síntese química , Hepacivirus/metabolismo , Oligopeptídeos/síntese química , Inibidores de Proteases/síntese química , Aminobutiratos/química , Compostos de Anilina/farmacologia , Antivirais/farmacologia , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Hepacivirus/genética , Hidroquinonas/química , Hidroxiprolina/química , Modelos Moleculares , Oligopeptídeos/farmacologia , Inibidores de Proteases/farmacologia , RNA Helicases , Serina Endopeptidases , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas não Estruturais ViraisRESUMO
The N-terminal aminoacid of alpha-ketotripeptide inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease can be replaced with an alpha-hydroxy acid, leading to capped dipeptide inhibitors such as 20 with an IC(50) value of 3.0 microM. The importance of the lipophilic side chain interactions at S3 of the protease and the requirement of the capping residue with R configuration have been explained by molecular modeling studies.
Assuntos
Dipeptídeos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Cetoácidos/química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Sítios de Ligação , Dipeptídeos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ligação de Hidrogênio , Interações Hidrofóbicas e Hidrofílicas , Concentração Inibidora 50 , Modelos Moleculares , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The N-terminal aminoacid of phenethylamide tripeptide inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease can be replaced with an alpha-hydroxy acid to obtain more 'drug like' inhibitors with low micromolar activity. The preferred S-configuration of the capping residue can be explained by molecular modeling studies.
Assuntos
Amidas/farmacologia , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Amidas/química , Modelos Moleculares , Inibidores de Proteases/químicaRESUMO
N-terminal truncation of the hexapeptide ketoacid 1 gave rise to potent tripeptide inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease/NS4A cofactor complex. Optimization of these tripeptides led to ketoacid 30 with an IC50 of 0.38 microM. The SAR of these tripeptides is discussed in the light of the recently published crystal structures of a ternary tripetide/NS3/NS4A complexes.
Assuntos
Proteínas de Transporte/antagonistas & inibidores , Oligopeptídeos/síntese química , Inibidores de Serina Proteinase/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Ácidos Carboxílicos , Hepacivirus/enzimologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Modelos Moleculares , Mimetismo Molecular , Oligopeptídeos/farmacologia , Inibidores de Serina Proteinase/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The difluoromethyl group was designed by computational chemistry methods as a mimetic of the canonical P1 cysteine thiol for inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease. This modification led to the development of competitive, non-covalent inhibitor 4 (K(i) 30 nM) and reversible covalent inhibitors (6, K(i) 0.5 nM; and 8 K*(i) 10 pM).
Assuntos
Cisteína , Hepacivirus/enzimologia , Modelos Moleculares , Oligopeptídeos/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Desenho de Fármacos , Humanos , Mimetismo Molecular , Oligopeptídeos/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
SAR on the phenethylamide 1 (Ki 1.2 microM) in the P2- and the P'-position led to potent inhibitors, one of which showed good exposure and low clearance when administered intramuscularly to rat.