RESUMO
Efforts to modify the central proline portion of lead compound 4 lead to the discovery of novel prolylcarboxypeptidase (PrCP) inhibitors. Especially, replacement with alanine afforded compound 19 displaying more potent human and mouse PrCP inhibitory activity than 4 and an overall comparable profile.
Assuntos
Alanina/química , Carboxipeptidases/antagonistas & inibidores , Descoberta de Drogas , Alanina/farmacologia , Animais , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Efforts were dedicated to develop potent and brain penetrant prolylcarboxypeptidase (PrCP) inhibitors by replacing the amide group of original leads 1 and 2 with heterocycles. Aminopyrimidines including compound 32a were identified to display good PrCP inhibitory activity (32a, IC(50)=43 nM) and impressive ability to penetrate brain in mice (brain/plasma ratio: 1.4).
Assuntos
Aminas/síntese química , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Carboxipeptidases/antagonistas & inibidores , Descoberta de Drogas , Inibidores Enzimáticos , Compostos Heterocíclicos/síntese química , Compostos Heterocíclicos/farmacologia , Amidas/química , Aminas/química , Aminas/farmacologia , Animais , Encéfalo/enzimologia , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos/química , Concentração Inibidora 50 , Camundongos , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and biological evaluation of JAK3 based staurosporine compounds is described. The compounds are constructed completely de novo, and a ring closing metathesis strategy is used to assemble the sugar mimetic portion. These analogs show potent JAK3 activity against isolated enzyme and in T-cells. One analog (32) showed unique biological effects during in vitro and in vivo tests including inhibition of STAT5 phosphorylation, blockade of mast cell responses, and reduction of JAK3 based effects in mice models of allergic disease.
Assuntos
Hipersensibilidade/tratamento farmacológico , Janus Quinase 3/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Estaurosporina/síntese química , Animais , Ciclização , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Mastócitos/efeitos dos fármacos , Camundongos , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Fator de Transcrição STAT5/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Linfócitos T/enzimologiaRESUMO
High-throughput screening of an encoded combinatorial aryl piperazine library led to the identification of a novel series of potent piperazinyl-piperidine based CXCR3 antagonists. Analogs of the initial hit were synthesized via solid and solution phase methods to probe the influence of structure on the CXCR3 binding of these molecules. Various functional groups were found to contribute to the overall potency and essential molecular features were identified.
Assuntos
Anti-Inflamatórios/química , Piperazinas/química , Piperidinas/química , Receptores CXCR3/antagonistas & inibidores , Anti-Inflamatórios/síntese química , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Técnicas de Química Combinatória , Humanos , Piperazinas/síntese química , Piperazinas/farmacologia , Piperidinas/síntese química , Piperidinas/farmacologia , Receptores CXCR3/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Simplification of bottom ring and regioselective functionalization of the indolocarbazole unit of staurosporine (2) are described. The modification led to a new series of simplified staurosporine analogs, which exhibited significant inhibitory activity against Janus kinase 3 (JAK3). The structure-activity relationships (SAR) are discussed and a proposed binding model is also highlighted.