Análisis de los genes BMPR2, TBX4 y KCNK3 y correlación genotipo-fenotipo en pacientes y familias españolas con hipertensión arterial pulmonar / Molecular analysis of BMPR2, TBX4, and KCNK3and Genotype-Phenotype correlations in spanish patients and families with idiopathic and hereditary pulmonary arterial hypertension

RESUMEN

Introducción y objetivos: Avances recientes en genética han permitido el descubrimiento de nuevos genes relacionados con la hipertensión arterial pulmonar, como TBX4 y KCNK3. El fenotipo y el pronóstico asociado a ellos se han detallado escasamente y se desconoce su papel en la población española. El objetivo de este estudio es caracterizar genotípicamente una cohorte española de pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática y hereditaria, describiendo el fenotipo y los factores pronósticos asociados a BMPR2 y a los nuevos genes (KCNK3 y TBX4). Métodos: Se seleccionó a 165 pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar: 143 con hipertensión arterial pulmonar idiopática y 22 con hipertensión arterial pulmonar familiar. Se compararon las características basales y la supervivencia libre de eventos entre los distintos subgrupos, se analizaron los factores predictores de mal pronóstico y se llevó a cabo el cribado familiar. Resultados: El estudio genético fue positivo en 16 pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática (11,10%) y 15 con hipertensión arterial pulmonar familiar (68,18%), y se hallaron 19 mutaciones en BMPR2, 4 en TBX4 y 3 en KCNK3. Se observó mayor supervivencia libre de eventos en las formas asociadas a TBX4 (p < 0,01). El diagnóstico en clases funcionales avanzadas fue el único factor pronóstico en las formas heredables. El cribado de familiares fue positivo en el 37,5%. Conclusiones: En la población española con hipertensión arterial pulmonar puede existir un sustrato genético diferente, con menor proporción de mutaciones en BMPR2. A la vista de nuestros resultados, las formas asociadas a TBX4 podrían conllevar un fenotipo más benigno, y el diagnóstico tardío sería un factor de mal pronóstico en las formas heredables de la enfermedad (AU)

ABSTRACT

Introduction and objectives: Recent advances in genetics have led to the discovery of new genes associated with pulmonary arterial hypertension, such as TBX4 and KCNK3. The phenotype and prognosis associated with these new genes have been scarcely described and their role in the Spanish population is unknown. The aim of this study was to characterize the genetics of a Spanish cohort of patients with idiopathic and hereditary pulmonary arterial hypertension and to describe the phenotype and prognostic factors associated with BMPR2 and the new genes (KCNK3 and TBX4). Methods: A total of 165 adult patients were screened for BMPR2, KCNK3, and TBX4 mutations, 143 with idiopathic pulmonary arterial hypertension and 22 with hereditary pulmonary arterial hypertension. Baseline characteristics and survival were compared among the different subgroups and predictors of poor outcomes were analyzed. We also performed family screening. Results: The genetic study identified a possibly associated mutation in 11.10% of the idiopathic cases (n = 16) and in 68.18% of the hereditary cases (n = 15). There were 19 mutations in BMPR2, 4 in TBX4, and 3 in KCNK3. The forms associated with TBX4 showed the highest survival rate (P < .01). Advanced functional class at diagnosis was the only factor associated with poor outcomes in the hereditary forms. In the family screening, 37.5% of relatives tested positive. Conclusions: The genetics of pulmonary arterial hypertension in the Spanish population may differ from other populations, with a lower proportion of BMPR2 causative mutations. In our cohort, TBX4-related forms of pulmonary arterial hypertension showed a more benign course and late diagnosis was the only predictor of adverse outcomes in the hereditary forms of the disease (AU)