RB mutation and RAS overexpression induce resistance to NK cell-mediated cytotoxicity in glioma cells.

RESUMEN

Varias teorías pretenden explicar la transformación maligna de las células, como es la mutación de genes supresores de tumor y proto-oncogenes. La deleción de Rb (un supresor de tumor), la sobreexpresión de Ras mutado (un proto-oncogén), o ambos, son suficientes para desarrollar gliomagénesis in vitro, y estas características genéticas se asocian con su alta tasa de proliferación. Un rasgo distintivo del cáncer es la capacidad de las células tumorales para evadir el sistema inmune. Por lo que en este estudio analizamos si las mutaciones específicas están relacionadas con la evasión de la respuesta inmune. Para abordar esta cuestión, tres líneas celulares de glioma transformadas se obtuvieron (Rb−/−, RasV12, y Rb−/−/RasV12) mediante transformación retroviral de astrocitos in vitro, reportado anteriormente. Además, las células transformadas RasV12 y Rb−/−/RasV12 fueron inyectadas en ratones SCID y después del crecimiento del tumor se obtuvieron dos líneas celulares de glioma estables. En todas las células se determinaron la expresión génica Rb y Ras, morfología, capacidad de proliferación, expresión de MHC I, Rae1δ, and Rae1αßγδε, mult1, H60a, H60b, H60c, como ligandos para receptores de células NK, y su susceptibilidad a la citotoxicidad mediada por células NK. Nuestros resultados muestran que la transformación de los astrocitos (pérdida de Rb, la sobreexpresión de Ras, o ambos) indujo cambios fenotípicos y funcionales asociados con la resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK. Además, la transferencia de astrocitos transformados dentro de ratones SCID aumento la resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK, lo que se sugiere que los cambios específicos en un supresor de tumores (Rb) y un proto-oncogén (Ras) son suficientes para conferir resistencia a la citotoxicidad mediada por células NK en células de glioma y, por tanto, proporcionar una idea de la capacidad de las células tumorales para evadir la respuesta inmune.