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2.
Lima; s.n; nov. 2016.
Não convencional em Espanhol | LILACS, BRISA/RedTESA | ID: biblio-848475

RESUMO

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial. Aspectos Generales: A mielofibrosis es un trastorno de la médula ósea que se caracteriza por una producción excesiva de reticulina y fibras de colágeno. La mielofibrosis puede originarse de diversas condiciones hematológicas, como, por ejemplo, una neoplasia mieloproliferativa previa, leucemia mieloide crónica, policitemia vera, o trombocitemia esencial. También puede originarse de condiciones no-hematológicas, como cáncer metastásico, tuberculosis, infecciones micóticas, VIH, trastornos metabólicos, adiación, toxinas, etc. Tecnologia Sanitaria de Interés: Ruxolitinib (Jakavi, Novartis) es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2, previniendo la activación de la vía de señalización JAK-STAT. JAK1 juega un rol importante en la señalización de varias citosinas pro-inflamatorias, y JAK2 es usado principalmente por receptores de factores de crecimiento hematopoyético. Sus principales efectos celulares y sistémicos son la inhibición de la proliferación, inducción de apoptosis, y reducción de los niveles plasmáticos de citosinas. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre Ruxolitinib en el tratamiento de ielofibrosis en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se ealizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, European Society For Medical Oncology (ESMO), National Guideline of Clearinghouse (NGC), y National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología tuvo como objetivo obtener evidencia respecto a la eficacia de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con síntomas constitucionales asociados a la enfermedad, para el incremento en calidad de vida, disminución de síntomas constitucionales, y disminución de esplenomegalia. Nuestra búsqueda encontró evidencia de una guía de práctica clínica, una revisión sistemática Cochrane, una evaluación de tecnología y dos ensayos clínicos. Tanto la actualización de la guía del BCSH, la revisión sistemática Cochrane, y la evaluación de tecnología de NICE, se basan en los dos únicos ensayos clínicos de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis: COMFORT-I y COMFORT-II. Ambos estudios fueron auspiciados por la compañía farmacéutica elaboradora del ruxolitinib, lo que obliga a interpretar con cautela los resultados de dichos estudios por el alto riesgo de sesgo de la industria, especialmente si los efectos son imprecisos, modestos e inconsistentes como ha sido el caso de ambos estudios, como se detalla subsiguientemente. Hasta la actualidad, la evidencia disponible sobre ruxolitinib en mielofibrosis proviene de dos ensayos clínicos de fase III que muestra resultados con alto riesgo de sesgo y por lo tanto con algo grado de incertidumbre respecto al potencial beneficio frente a placebo que ofrecería este medicamento en lo referente a la calidad de vida, sobrevida global, síntomas constitucionales y tamaño del bazo. Además, cuando se le compara con otras terapias (agentes antineoplásicos, glucocorticoides, preparaciones anti-anemia, agentes inmunomoduladores, análogos de purina, análogos de pirimidina, análogos de mostaza de nitrógeno, antigonadotropinas, interferones), ruxolitinib no muestra diferencias estadísticamente robustas en parámetros clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. Además, este medicamento se asocia a mayor riesgo de anemia, trombocitopenia y neutropenia respecto al placebo, aunque no frente a otras terapias (no se reportó neutropenia frente a mejor terapia disponible). CONCLUSIONES: La evidencia identificada en guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías y revisiones sistemáticas se basa en sólo dos ensayos controlados aleatorizados, COMFORT 1 Y COMFORT II. Respecto a la calidad de vida, ambos estudios utilizaron el EORTC QLQ-C30 para evaluar este desenlace. No se reportó análisis estadístico de esta escala en COMFORT-I. Para el caso del COMFORT-11, la revisión Cochrane encontró que hubo un pequeño beneficio de ruxolitinib sobre mejor terapia disponible con una muy débil asociación estadística que hace difícil su interpretación en el contexto de un alto riesgo de sesgo por la gran proporción de pérdidas en el seguimiento, y el hecho que fue un estudio de etiqueta abierta. Similares limitaciones se tienen respecto a los síntomas constitucionales. La evidencia disponible sobre ruxolitinib en mielofibrosis es de baja calidad y por lo tanto con algo grado de incertidumbre respecto al potencial beneficio frente a placebo que ofrecería este medicamento en lo referente a la calidad de vida, sobrevida global, síntomas constitucionales y tamaño del bazo. Además, cuando se le compara con otras terapias (agentes antineoplásicos, glucocorticoides, preparaciones anti-anemia, agentes inmunomoduladores, análogos de purina, análogos de pirimidina, análogos de mostaza de nitrógeno, antigonadotropinas, interferones), ruxolitinib no muestra diferencias estadísticamente robustas en parámetros clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. El Instituto de Evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial.


Assuntos
Humanos , Mielofibrose Primária/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Tratamento Primário/efeitos adversos , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Resultado do Tratamento
3.
Campinas; s.n; Jul. 2016. 65 p p. ilus.
Tese em Português | LILACS | ID: biblio-831917

RESUMO

Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica associada a alta morbidade e mortalidade. Os mecanismos genômicos causadores da LMA são diversos e incluem mutações em ponto, inserções, deleções, alterações do número de cópias, na metilação e translocações cromossômicas. Enquanto os genes envolvidos nas translocações cromossômicas mais frequentemente encontradas em LMA já tenham sido identificados, ainda existem dezenas de translocações cromossômicas recorrentes cujos genes envolvidos nos pontos de quebra cromossômicos não são conhecidos. Esta identificação é essencial para a melhor compreensão dos mecanismos da leucemogênese e muitas vezes podem ter um impacto clínico, modificando a estratificação prognóstica ou a conduta terapêutica. No presente trabalho, através da técnica de sequenciamento de DNA de nova geração, identificamos os genes envolvidos em duas translocações cromossômicas recorrentes em LMA: t(7;12)(p15:p13) e t(5;18)(q35;q21) que levam aos genes de fusão ETV6-ANLN e NPM1-HAUS1 respectivamente. A fusão ETV6-ANLN justapõe o exon 1 do gene ETV6 aos exons 2 a 25 do gene ANLN, gerando uma proteína bastante similar ao ANLN selvagem. Esta fusão gênica é expressa em precursores hematopoiéticos CD34+ e nas linhagens granulocítica e linfoide T, tendo provavelmente ocorrido em uma célula tronco hematopoiética ou em um precursor comum linfóide e mielóide. A fusão NPM1-HAUS1 justapõe os exons 1 a 11 do gene NPM1 ao exon 9 do gene HAUS1, gerando uma proteína similar ao NPM1, porém com a presença de um sinal de exportação nuclear na porção C-terminal da proteína. Como consequência, a proteína híbrida NPM1-HAUS1 localiza-se no núcleo e no citoplasma, ao contrário da NPM1 selvagem que tem localização exclusivamente nuclear. Como a localização citoplasmática da proteína NPM1 é leucemogênica em outros contextos, esse é provavelmente o mecanismo leucemogênico inicial associado a esta translocação cromossômica. Em conclusão, nós identificamos e caracterizamos duas novas fusões gênicas recorrentes em LMA. (AU)


Acute Myeloid Leukemia (AML) is a neoplastic myeloid disease characterized by progressive substitution of normal hematopoiesis by leukemic blasts that is associated with high morbidity and mortality. AML is a genomic disease caused by distinct genomic mechanisms such as single nucleotide substitutions, insertions, deletions, copy number variations and chromosomal translocations. While the genes involved in common chromosomal translocations have been well studied, there are several recurrent chromosomal translocations for which the affected genes have not been characterized. The identifications of such genes is essential for better understanding of AML pathophysiology and has the potential to improve diagnostic, prognostic and the therapeutic approach of patients harboring such chromosomal translocations. In the present study we have identified the genes involved in two recurring chromosomal translocations in AML by means of next generation DNA sequencing: t(7;12)(p15:p13) and t(5;18)(q35;q21) that lead to the gene fusions ETV6-ANLN and NPM1-HAUS1 respectively. The gene fusion ETV6-ANLN juxtaposes ETV6 exon 1 to ANLN exons 2 to 25, culminating with a putative protein highly similar to wild type ANLN. This gene fusion is expressed in hematopoietic precursors, granulocytes and T cell lymphocytes, probably occurring in a hematopoietic stem cell or a common myeloid lymphoid precursor. The gene fusion NPM1-HAUS1 leads to the fusion of NPM1 exons 1 to 11 to HAUS1 exon 9, generetaing a putative protein similar to wild type NPM1 with the addition of a novel nuclear export signal (NES) in the C-terminal region of the protein. Regarding subcellular localization, NPM1-HAUS1 localizes in the nucleus and cytoplasm in opposition to wild type NPM1 that localizes exclusively in the nucleus. Since NPM1 cytoplasmic localization has been shown to be associated with leukemogenesis, this is probably the neoplastic mechanism associated with this gene fusion. In conclusion, we have described and characterized two novel gene fusions associated with recurrent chromosomal translocations in AML. (AU)


Assuntos
Fusão Gênica , Leucemia Mieloide Aguda , Mielofibrose Primária , Translocação Genética
5.
Rev. bras. hematol. hemoter ; 38(3): 257-263, 2016. tabela, figura
Artigo em Inglês | LILACS | ID: biblio-837123

RESUMO

Primary myelofibrosis is a Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasm characterized by clonal myeloid expansion, followed by progressive fibrous connective tissue deposition in the bone marrow, resulting in bone marrow failure. Clonal evolution can also occur, with an increased risk of transformation to acute myeloid leukemia. In addition, disabling constitutional symptoms secondary to the high circulating levels of proinflammatory cytokines and hepatosplenomegaly frequently impair quality of life. Herein the main current treatment options for primary myelofibrosis patients are discussed, contemplating disease-modifying therapeutics in addition to palliative measures, in an individualized patient-based approach


Assuntos
Humanos , Janus Quinase 2 , Transtornos Mieloproliferativos , Mielofibrose Primária
7.
São Paulo; s.n; s.n; ago. 2015. 239 p. tab, graf, ilus.
Tese em Português | LILACS | ID: biblio-834117

RESUMO

OBJETIVO: Investigar o efeito da expressão de RNAm dos SMADs e de microRNAs (miRNAs) que possuem o TGFB1 como alvo na expressão gênica (RNAm e proteína) de TGF-ß1 e seu papel na fisiopatologia da angiogênese em pacientes com mielofibrose (MF) e trombocitemia essencial (TE). MÉTODOS: Foram incluídos 21 pacientes com MF primária (MFP), 21 com MF pós-TE (MFPTE) e 24 com TE, além de 98 indivíduos controles pareados de acordo com gênero e idade com os pacientes. As análises realizadas no sangue periférico foram: quantificação das concentrações plasmáticas e de RNAm de TGFB1, VEGFA e FGF2; quantificação de RNAm de SMADs 1 a 7 e de miRNAs 193a-5p, 369-5p, 542-5p, 590-3p, e 590- 5p; e detecção das mutações JAK2V617F (com quantificação alélica), MPLW515K/L e CALR. Em 26 biópsias de medula óssea dos pacientes, foram determinados o grau de microvasculatura (angiogênese estimada - CD34), a imunoexpressão de TGF-b1 ativo, TGF-ß1 latente e c-MPL. RESULTADOS: As concentrações de TGF- ß1 plasmático foram semelhantes entre os pacientes e controles, enquanto o VEGFA plasmático foi maior em todos os grupos de pacientes comparados aos seus controles. O FGF2 plasmático também foi maior em todos os grupos de pacientes, e a expressão de seu RNAm foi maior nos pacientes com TE do que em seus controles. As expressões de SMADs e de miRNAs foram semelhantes entre pacientes e controles. TGF-ß1 e FGF2 plasmáticos apresentaram correlações positivas nos pacientes com MFP, e correlações negativas nos seus controles, assim como nos controles de MFPTE. Em todos os grupos estudados foi observada correlação positiva entre TGF-ß1 e VEGFA plasmáticos. Além disso, foram demonstrados diferentes perfis de correlações entre a expressão gênica de TGF-ß1 e os diversos SMADs e miRNAs em cada grupo de pacientes e controles. Os pacientes com MFP com maior angiogênese (de acordo com a mediana da concentração plasmática de VEGFA e FGF2) apresentaram maiores concentrações plasmáticas de TGF-ß1 do que aqueles com menor angiogênese. A angiogênese medular estimada (CD34) não foi diferente entre os três grupos de pacientes estudados. Além disso, não foram encontradas correlações entre a imunoexpressão de CD34 e as expressões de RNAm de TGFB1, VEGFA e FGF2 medulares nem em leucócitos de sangue periférico, ou a concentrações plasmáticas de TGF-ß1, VEGFA e FGF2. As imunoexpressões de TGF-b1 ativo, TGF-ß1 latente e c-MPL foram semelhantes entre os três grupos de pacientes. As frequências das mutações avaliadas foram similares às descritas na literatura. Os pacientes com MFPTE portadores de mutação CALR apresentaram menores concentrações plasmáticas de VEGFA e FGF2 do que os JAK2V617F positivos, enquanto os pacientes com TE portadores de mutação CALR exibiram menores concentrações plasmáticas de TGF-ß1 do que os portadores de JAK2V617F. CONCLUSÕES: O presente trabalho permitiu confirmar a correlação positiva entre o TGF-ß1 com outros dois marcadores de angiogênese (VEGFA e FGF2). As expressões de SMADs e de miRNAs estudados foram semelhantes entre pacientes e controles, visto não haver diferenças na expressão gênica de TGF-ß1. Entretanto, disparidades encontradas nas correlações entre a expressão gênica de TGF-ß1 e diferentes SMADs e miRNAs nos pacientes e controles poderiam indicar que a regulação da expressão gênica de TGF-ß1 nas doenças estudadas seja distinta da apresentada nos indivíduos sem essas doenças


AIM: To investigate the effects of the expression of SMADs mRNA and microRNAs (miRNAs) that target TGFB1 in TGF-ß1 gene expression (mRNA and protein) and its role in the angiogenesis pathophysiology in myelofibrosis (MF) and essential thrombocythemia (ET) patients. METHODS: Twenty-one primary MF (PMF), twenty-one MF post-ET (MPET) and twenty-four ET patients were included, besides 98 controls matched for gender and age with patients. In peripheral blood were assessed: TGF-ß1, VEGFA and FGF2 plasmatic levels and mRNA quantification; SMADs 1 to 7 mRNA quantification and miRNAs 193a-5p, 369-5p, 542-5p, 590-3p, and 590-5p quantification; and detection of JAK2V617F (and allele burden), MPLW515K/L and CALR mutations. Estimated angiogenesis (microvessel grade - CD34), active TGF-b1, latent TGF-ß and c-MPL immunoexpression were determined in 26 bone marrow biopsies. RESULTS: Plasmatic TGF-ß1 levels were similar in patients and controls, while all the patients groups had higher plasmatic VEGFA than controls. Plasmatic FGF2 was higher in all the patients groups, and its mRNA expression was higher in ET patients than in controls. No differences in SMADs and miRNAs expression were found between patients and controls. There was a positive correlation between plasmatic TGF-ß1 and FGF2 in PMF, and a negative correlation between these variables in their controls, as well as in MPET controls. In all studied groups, there was a positive correlation between plasmatic TGF-ß1 and VEGF. In addition, different profiles of correlations were demonstrated between TGF-ß1 gene expression and the several SMADs and miRNAs studied in each group of patients and controls. PMF patients with higher angiogenesis (according to the median of VEGFA and FGF2 plasma levels) had higher plasmatic TGF-ß1 levels than those with lower angiogenesis. Estimated angiogenesis (CD34) in bone marrow biopsies were not different among PMF, MPET and ET patients. Moreover, there were no correlation between CD34 immunoexpression and TGFB1, VEGFA and FGF2 mRNA bone marrow or peripheral blood expression or plasmatic levels, as well as latent TGF-ß1, active TGF-b1, and c-MPL immunoexpression were similar in patients studied groups. The frequencies of evaluated mutations were similar to previously reported. MPET patients harboring CALR mutations had lower plasmatic VEGFA and FGF2 than JAK2V617F mutated, while ET patients carrying CALR mutations had lower plasmatic TGF-ß1 than JAK2V617F mutated. CONCLUSIONS: This study confirmed the positive correlation among TGF-ß1 and two other markers of angiogenesis (VEGFA and FGF2). SMADs and miRNAs expressions were similar between patients and controls, since there were no differences in TGF-ß1 gene expression between patients and controls. However, disparities found in the correlations between TGF-ß1 gene expression and different SMADs and miRNAs in patients and controls may indicate that TGF-ß1 gene expression regulation in studied diseases is distinct from those presented by individuals without these diseases


Assuntos
Expressão Gênica , MicroRNAs/análise , Mielofibrose Primária , Proteínas Smad/análise , Trombocitemia Essencial , Citocinas , Hematologia
8.
Acta bioquím. clín. latinoam ; 48(4): 447-455, dic. 2014. graf, tab
Artigo em Espanhol | LILACS | ID: lil-734254

RESUMO

La Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Esencial (TE) y la Mielofibrosis Primaria (MP) son neoplasias mieloproliferativas caracterizadas por una proliferación excesiva de una o más líneas mieloides. En el año 2005 se identificó una mutación somática en el gen Janus kinase 2 (JAK2), que resulta en el reemplazo en la proteína de una fenilalanina por una valina en la posición 617 (JAK2 V617F). Esta mutación se encuentra en el 95% de pacientes con PV, y en la mitad de los casos de TE o MP. Se han descripto metodologías que permiten identificar esta mutación: dentro de las más utilizadas se encuentran la ARMS PCR (del inglés Amplification Refractory Mutation System PCR), la secuenciación y recientemente la HRM (High Resolution Melting). En este trabajo se estudió la detección de JAK2 V617F en muestras de pacientes con desórdenes mieloproliferativos mediante HRM, determinando especificidad y sensibilidad de la misma, comparándola con la ARMS PCR y la secuenciación. Los resultados demostraron que la técnica de HRM es superior a la secuenciación y equivalente a la ARMS PCR. Las metodologías sensibles y específicas para la detección de JAK2 V617F, en pacientes con neoplasias mieloproliferativas, son de gran importancia a nivel diagnóstico ya que permiten diferenciar entre desórdenes neoplásicos y condiciones reactivas.


Polycythemia Vera (PV), Essential Thrombocythemia (TE) and Primary Myelofibrosis (MP) are myeloproliferative neoplasias characterized by excessive proliferation of one or more myeloid lines. In 2005, a somatic mutation was identified in the Janus kinase 2 gene (JAK2), resulting in the replacement of a phenylalanine in the protein for a valine at position 617 (JAK2 V617F). This mutation was found in 95% of patients with PV, and in half of the cases of TE or MP. Different methodologies have been described to identify this mutation: the most used are ARMS PCR (Amplification Refractory Mutation System PCR), sequencing and recently HRM (High Resolution Melting). In this work, detection of JAK2 V617F was studied in samples from patients with myeloproliferative disorders using HRM, determining its specificity and sensitivity in comparison with ARMS PCR and sequencing. The results showed that the technique is superior to sequencing and equivalent to ARMS PCR. Sensitive and specific methodologies for the detection of JAK2 V617F in patients with myeloproliferative neoplasias are of great importance at diagnostic level since they can differentiate between neoplastic disorders and reactive conditions.


Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE) e Mielofibrose Primária (MP) são neoplasias mieloproliferativas caracterizadas por uma proliferação excessiva de uma ou mais linhas mieloides. Em 2005, uma mutação somática foi identificada no gene Janus quinase 2 (JAK2), resultando na substituição na proteína de uma fenilalanina para uma valina na posição 617 (JAK2 V617F). Esta mutação é encontrada em 95% dos pacientes com policitemia vera, e na metade dos casos de TE ou MP. Foram descritas metodologias para identificar esta mutação: dentre as mais utilizadas estão ARMS PCR (Amplification Refractory Mutation System PCR), sequenciamento e, recentemente, HRM (High Resolution Melting). Neste trabalho a detecção de JAK2 V617F foi estudada em amostras de pacientes com neoplasias mieloproliferativas usando HRM, determinando a sensibilidade e especificidade da mesma, comparando-a com a ARMS PCR e o sequenciamento. Os resultados mostraram que a técnica de HRM é superior ao sequenciamento e equivalente à ARMS PCR. Sensíveis e específicas para a detecção de JAK2 V617F em pacientes com neoplasias mieloproliferativas, as metodologias são de grande importância em nível de diagnóstico, uma vez que permitem diferenciar entre doenças neoplásicas e condições reativas.


Assuntos
Humanos , Células Sanguíneas , Mutação , Leucemia Mieloide , Neoplasias , Policitemia Vera , Reação em Cadeia da Polimerase , Mielofibrose Primária , Trombocitemia Essencial
9.
Rev. bras. hematol. hemoter ; 36(5): 322-328, Sep-Oct/2014. tab, graf
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-725668

RESUMO

Objective: The aim of this work was to demonstrate a possible relationship between anti-latency-associated peptide human latent transforming growth factor beta 1 (latent TGF-β1) expression in megakaryocytes and microvascular density in bone marrow biopsies from patients with essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. Methods: Microvascular density was evaluated by immunohistochemical analysis and the expression of latent TGF-β1 in samples (100 megakaryocytes per bone marrow sample) from 18 essential thrombocythemia and 38 primary myelofibrosis (19 prefibrotic and 19 fibrotic) patients. Six bone marrow donor biopsies were used as controls. Fibrosis in the bone marrow biopsies was evaluated according to the European Consensus. Results: The average fibrosis grade differed between essential thrombocythemia and primary myelofibrosis groups when compared to the control group. Latent TGF-β1 expression differed significantly between the fibrotic primary myelofibrosis (PMF) group and the control group (p-value < 0.01). A high degree of neo-angiogenesis (demonstrated by analysis of CD34 expression) was detected in patients with myelofibrosis. There were correlations between latent TGF-β1 expression and microvascular density (r = 0.45; p-value < 0.0009) and between degree of microvascular density and fibrosis grade (r = 0.80; p-value < 0.0001). Remarkable differences for neo-angiogenesis were not observed between patients with essential thrombocythemia and controls. Conclusion: Angiogenesis participates in the pathogenesis of primary myelofibrosis, in both the prefibrotic and fibrotic stages, while latent TGF-β is differentially expressed only in the prefibrotic stage...


Assuntos
Humanos , Indutores da Angiogênese , Fibrose , Mielofibrose Primária , Fator de Crescimento Transformador beta1
12.
Clinics ; 68(3): 339-343, 2013. graf, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-671424

RESUMO

OBJECTIVES: To evaluate whether risk scores used to classify patients with primary myelofibrosis and JAK-2 V617F mutation status can predict clinical outcome. METHODS: A review of clinical and laboratory data from 74 patients with primary myelofibrosis diagnosed between 1992 and 2011. The IPSS and Lille scores were calculated for risk stratification and correlated with overall survival. RESULTS: A V617F JAK2 mutation was detected in 32 cases (47%), with no significant correlation with overall survival. The patients were classified according to the scores: Lille - low, 53 (73.%); intermediate, 13 (18%); and high, 5 (7%); and IPSS- low, 15 (26%); intermediate-1, 23 (32%); intermediate-2, 19 (26%); and high, 15 (31%). Those patients presenting a higher risk according to the IPSS (high and intermediate-2) had a significantly shorter overall survival relative to the low risk groups (intermediate-1 and low) (p = 0.02). CONCLUSIONS: These results emphasize the importance of the IPSS prognostic score for risk assessment in predicting the clinical outcome of primary myelofibrosis patients.


Assuntos
Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , /genética , Mielofibrose Primária/diagnóstico , Mielofibrose Primária/genética , Valor Preditivo dos Testes , Prognóstico , Mielofibrose Primária/terapia , Reprodutibilidade dos Testes , Medição de Risco , Fatores de Risco , Índice de Gravidade de Doença , Falha de Tratamento
13.
Rev. bras. hematol. hemoter ; 34(2): 140-149, 2012. ilus, tab
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-624770

RESUMO

Chronic myeloproliferative diseases without the Philadelphia chromosome marker (Ph-), although first described 60 years ago, only became the subject of interest after the turn of the millennium. In 2001, the World Health Organization (WHO) defined the classification of this group of diseases and in 2008 they were renamed myeloproliferative neoplasms based on morphological, cytogenetic and molecular features. In 2005, the identification of a recurrent molecular abnormality characterized by a gain of function with a mutation in the gene encoding Janus kinase 2 (JAK2) paved the way for greater knowledge of the pathophysiology of myeloproliferative neoplasms. The JAK2 mutation is found in 90-98% of polycythemia vera and in about 50% essential thrombocytosis and primary myelofibrosis. In addition to the JAK2 mutation, other mutations involving TET2 (ten-eleven translocation), LNK (a membrane-bound adaptor protein); IDH1/2 (isocitrate dehydrogenase 1/2 enzyme); ASXL1 (additional sex combs-like 1) genes were found in myeloproliferative neoplasms thus showing the importance of identifying molecular genetic alterations to confirm diagnosis, guide treatment and improve our understanding of the biology of these diseases. Currently, polycythemia vera, essential thrombocytosis, myelofibrosis, chronic neutrophilic leukemia, chronic eosinophilic leukemia and mastocytosis are included in this group of myeloproliferative neoplasms, but are considered different situations with individualized diagnostic methods and treatment. This review updates pathogenic aspects, molecular genetic alterations, the fundamental criteria for diagnosis and the best approach for each of these entities.


Assuntos
Humanos , Transtornos Mieloproliferativos , Policitemia Vera , Mielofibrose Primária , Trombocitemia Essencial
14.
Rev. bras. hematol. hemoter ; 34(2): 150-155, 2012.
Artigo em Inglês | LILACS | ID: lil-624771

RESUMO

Myeloproliferative neoplasms are clonal diseases of hematopoietic stem cells characterized by myeloid hyperplasia and increased risk of developing acute myeloid leukemia. Myeloproliferative neoplasms are caused, as any other malignancy, by genetic defects that culminate in the neoplastic phenotype. In the past six years, since the identification of JAK2V617F, we have experienced a substantial increase in our knowledge about the genetic mechanisms involved in the genesis of myeloproliferative neoplasms. Mutations described in several genes have revealed a considerable degree of molecular homogeneity between different subtypes of myeloproliferative neoplasms. At the same time, the molecular differences between each subtype have become clearer. While mutations in several genes, such as JAK2, myeloproliferative leukemia (MPL) and LNK have been validated in functional assays or animal models as causative mutations, the roles of other recurring mutations in the development of disease, such as TET2 and ASXL1 remain to be elucidated. In this review we will examine the most prevalent recurring gene mutations found in myeloproliferative neoplasms and their molecular consequences.


Assuntos
Humanos , Janus Quinases , Leucemia Mieloide Aguda , Transtornos Mieloproliferativos , Policitemia Vera , Mielofibrose Primária , Trombocitemia Essencial
15.
Rev. cuba. hematol. inmunol. hemoter ; 27(4): 407-417, oct.-dic. 2011.
Artigo em Espanhol | LILACS | ID: lil-615370

RESUMO

La mielofibrosis primaria se caracteriza por una expansión clonal de la célula madre hematopoyética con una proliferación reactiva no clonal de los fibroblastos y fibrosis de la médula ósea, por lo que ocurre una hematopoyesis extramedular. Por ser una enfermedad rara de la que no se han realizado investigaciones en nuestro medio, se caracterizaron los aspectos diagnósticos, terapéuticos y evolutivos en los pacientes atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología en el período comprendido entre noviembre de 1992 y mayo de 2009. La presentación fue más frecuente en el grupo de mayores de 60 años. El 80 por ciento de los pacientes presentaron síntomas al momento del diagnóstico. Los más frecuentes fueron las molestias en hipocondrio izquierdo, fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso. Los principales hallazgos en el hemograma al debut de la enfermedad, fueron la anemia y la trombocitosis, seguidos de conteos elevados de leucocitos con reacción leucoeritroblástica en el 80 por ciento de los casos. Se observaron cifras elevadas de la LDH en el 78,6 por ciento. En la biopsia de la médula ósea el 60 por ciento se hallaba en estadio prefibrático. Los pacientes fallecidos se encontraban en los grupos de mayor riesgo. La mediana de supervivencia fue de aproximadamente 5,5 años


Primary myelofibrosis is characterized by clonal expansion of hematopoietic stem cell with a non-reactive clonal proliferation of fibroblasts and bone marrow fibrosis, which occurs at an extramedullary hematopoiesis. Since it is a rare disease for which no research has been conducted in our environment, we charcterized the diagnostic aspects, treatment and evolution in patients treated at the Hematology and Immunology Institute during the period between November 1992 and May 2009. The most frequent presentation was in the group older than 60 years. 80 percent of patients had symptoms at diagnosis. The most frequent were the left upper quadrant discomfort, fever, night sweats and weight loss. The main findings in the blood count at this disease onset were anemia and thrombocytosis followed by high leukocyte counts with leukoerythroblastic reaction in 80 percent of cases. There were high levels of LDH 78.6 percent. The bone marrow biopsy was 60 percent pre fibrotic stage. Patients who died were in the highest risk groups. The median survival was approximately 5.5 years


Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Idoso de 80 Anos ou mais , Mielofibrose Primária/complicações , Mielofibrose Primária/diagnóstico , Mielofibrose Primária/epidemiologia , Relatos de Casos , Medula Óssea/patologia
18.
Rev. cuba. hematol. inmunol. hemoter ; 26(2): 57-61, Mayo-ago. 2010.
Artigo em Espanhol | LILACS | ID: lil-584688

RESUMO

La mielofibrosis idiopática crónica (MIC), también conocida como metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis primaria, mieloesclerosis con metaplasia mieloide, y mielofibrosis idiopática, se caracteriza por esplenomegalia, hematopoyesis extramedular, anemia progresiva, reacción leucoeritroblástica, hematíes en lágrimas en sangre periférica y fibrosis en médula ósea. Se han obtenido beneficios modestos con las terapias para la anemia (eritropoyetina y andrógenos) o la esplenomegalia (hidroxiurea, interferón-alfa). Ninguno de estos regímenes confiere un beneficio de supervivencia o cambio demostrable en la fibrosis intramedular. La ausencia de tratamiento eficaz para la enfermedad ha llevado al estudio de sus mecanismos patogénicos y el uso de nuevas alternativas terapéuticas. Se describen 2 pacientes con diagnóstico de MIC de 9 y 5 años de evolución que debido a los altos requerimientos transfusionales y la gran esplenomegalia, se les administró tratamiento con talidomida y prednisona. El tratamiento combinado logró aumento de las cifras de hemoglobina y de los conteos de plaquetas y una reducción y eliminacin de los requerimientos transfusionales


Chronic idiopathic myelofibrosis (CIM) also known as agnogenic myeloid metaplasia, primary myelosclerosis with myeloid metaplasia and idiopathic myelofibrosis is characterized by splenomegalia, extramedullary hematopoiesis, progressive anemia, leukoerythroblastosis reaction, tears white cells in peripheral blood and bone marrow fibrosis. There have been modest benefits with anemia therapies (erythropoietin and androgens) or the splenomegalia (hydroyurea, alpha-interferon). Neither of these regimes confers survival benefit or a demonstrable change in extramedullary fibrosis. The lack of an effectiveness treatment for this disease has leads us to study its pathogenic mechanisms and the use of new therapeutical alternatives. Two cases are described diagnosed with CIM with a course of 9 and 5 years and due to the high transfusion requirements and a significant splenomegalia it was necessary to administer a treatment with thalidomide and prednisone. Combination treatment achieved an increase in hemoglobin figures and of platelet counts and a decrease and elimination of transfusion requirements


Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Pessoa de Meia-Idade , Mielofibrose Primária/tratamento farmacológico , Talidomida/uso terapêutico
19.
Rev. bras. hematol. hemoter ; 32(4): 308-316, 2010. tab
Artigo em Português | LILACS | ID: lil-561371

RESUMO

As síndromes mieloproliferativas crônicas, atualmente denominadas neoplasias mieloproliferativas (NMP), de acordo com a 4ª. edição da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), são doenças clonais de célula-tronco hematopoética, nas quais há a proliferação aumentada de uma ou mais das séries mieloides (granulocítica, eritrocítica, megacariocítica ou mastocítica) com maturação eficaz. A progressão de todas é caracterizada por fibrose medular ou transformação leucêmica. Pela classificação da OMS, as NMP incluem: leucemia mieloide crônica (LMC), policitemia vera (PV), mielofibrose idiopática crônica (MF), trombocitemia essencial (TE), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia eosinofílica crônica não especificada(LEC), mastocitose (M) e neoplasia mieloproliferativa inclassificável (NMI). É interessante notar que tanto a LMC (BCR/ABL1) como PV, MF e TE (JAK2 V617F e éxon 12, MPLW515L/K) e M (KITD816V) tiveram suas bases moleculares desvendadas e apresentam em comum a ativação constitutiva de tirosino-quinase graças às mutações adquiridas pela célula-tronco hematopoética. A mutação JAK2 V617F é observada em mais de 90 por cento dos casos de PV, mas também em cerca de 50 por cento-60 por cento das MF e TE, levando ao questionamento de como uma única lesão molecular desencadeia três manifestações clínicas diversas. Já há evidências de que eventos genéticos e epigenéticos adicionais contribuem para a patogênese, tais como MPLW515L e MPLW515K. No presente manuscrito são apresentados os aspectos clínicos, a fisiopatologia e os critérios diagnósticos das diferentes NMP.


Chronic myeloproliferative disorders, currently called myeloproliferative neoplasms (MPN), according to the 4th edition of the World Health Organization (WHO) classification are clonal diseases of hematopoietic stem cells, in which there is increased proliferation of the myeloid series (granulocytic, erythrocytic, megakaryocytic series or mast cells) with effective maturation. The progression of all is characterized by marrow fibrosis or leukemic transformation. According to the WHO classification, the MPNs include: chronic myeloid leukemia (CML), polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), idiopathic myelofibrosis (IM), chronic neutrophilic leukemia (CNL), chronic eosinophilic leukemia not otherwise categorized (CEL-NC), mastocytosis (M) and myeloproliferative neoplasm unclassifiable (MPNU). It is worth noting that the molecular basis of CML (BCR/ABL1), as well as PV,ET, IM (JAK2V617F and exon 12, MPL W515L/K) and M (KITD816V) have been identified and have, in common, constitutive activation of tyrosine kinase due to acquired hematopoietic stem cell defects. The JAK2V617F mutation is observed in around 90 percent of PV cases and in around 50-60 percent of IM and ET leading to the question why a single molecular lesion induces three different clinical manifestations. There is already evidence that additional genetic and epigenetic events contribute to the pathogenesis, including MPL W515L/K mutation. Some clinical aspects, the pathophysiology and diagnostic criteria of MPNs are presented in this paper.


Assuntos
Humanos , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva , Mutação , Transtornos Mieloproliferativos , Policitemia Vera , Mielofibrose Primária , Trombocitemia Essencial
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