RESUMEN
BACKGROUND: Invasive micropapillary carcinoma of the breast (IMPC) is a histological tumor variant that occurs with low frequency characterized by an inside-out formation of tumor clusters with a pseudopapillary arrangement. IMPC is an aggressive tumor with poor clinical outcome. In addition, this histological subtype usually expresses human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) which also correlates with a more aggressive tumor. In this work we studied the clinical significance of IMPC in HER2-positive breast cancer patients treated with adjuvant trastuzumab. We also analyzed mucin 4 (MUC4) expression as a novel biomarker to identify IMPC. METHODS: We retrospectively studied 86 HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab and chemotherapy in the adjuvant setting. We explored the association of the IMPC component with clinicopathological parameters at diagnosis and its prognostic value. We compared MUC4 expression in IMPC with respect to other histological breast cancer subtypes by immunohistochemistry. RESULTS: IMPC, either as a pure entity or associated with invasive ductal carcinoma (IDC), was present in 18.6% of HER2-positive cases. It was positively correlated with estrogen receptor expression and tumor size and inversely correlated with patient's age. Disease-free survival was significantly lower in patients with IMPC (hazard ratio = 2.6; 95%, confidence interval 1.1-6.1, P = 0.0340). MUC4, a glycoprotein associated with metastasis, was strongly expressed in all IMPC cases tested. IMPC appeared as the histological breast cancer subtype with the highest MUC4 expression compared to IDC, lobular and mucinous carcinoma. CONCLUSION: In HER2-positive breast cancer, the presence of IMPC should be carefully examined. As it is often not informed, because it is relatively difficult to identify or altogether overlooked, we propose MUC4 expression as a useful biomarker to highlight IMPC presence. Patients with MUC4-positive tumors with IMPC component should be more frequently monitored and/or receive additional therapies.
Asunto(s)
Neoplasias de la Mama/mortalidad , Carcinoma Ductal de Mama/mortalidad , Carcinoma Papilar/mortalidad , Mucina 4/metabolismo , Receptor ErbB-2/metabolismo , Trastuzumab/farmacología , Adulto , Anciano , Antineoplásicos Inmunológicos , Biomarcadores de Tumor/metabolismo , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Neoplasias de la Mama/metabolismo , Neoplasias de la Mama/patología , Carcinoma Ductal de Mama/tratamiento farmacológico , Carcinoma Ductal de Mama/metabolismo , Carcinoma Ductal de Mama/patología , Carcinoma Papilar/tratamiento farmacológico , Carcinoma Papilar/metabolismo , Carcinoma Papilar/patología , Estudios de Casos y Controles , Quimioterapia Adyuvante , Femenino , Estudios de Seguimiento , Humanos , Persona de Mediana Edad , Invasividad Neoplásica , Pronóstico , Receptor ErbB-2/antagonistas & inhibidores , Receptor ErbB-2/inmunología , Estudios Retrospectivos , Tasa de SupervivenciaRESUMEN
PURPOSE: Although trastuzumab administration improved the outcome of HER2-positive breast cancer patients, resistance events hamper its clinical benefits. We demonstrated that TNFα stimulation in vitro induces trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer cell lines. Here, we explored the mechanism of TNFα-induced trastuzumab resistance and the therapeutic strategies to overcome it. EXPERIMENTAL DESIGN: Trastuzumab-sensitive breast cancer cells, genetically engineered to stably overexpress TNFα, and de novo trastuzumab-resistant tumors, were used to evaluate trastuzumab response and TNFα-blocking antibodies effectiveness respectively. Immunohistochemistry and antibody-dependent cell cytotoxicity (ADCC), together with siRNA strategy, were used to explore TNFα influence on the expression and function of its downstream target, mucin 4 (MUC4). The clinical relevance of MUC4 expression was studied in a cohort of 78 HER2-positive breast cancer patients treated with adjuvant trastuzumab. RESULTS: TNFα overexpression turned trastuzumab-sensitive cells and tumors into resistant ones. Histopathologic findings revealed mucin foci in TNFα-producing tumors. TNFα induced upregulation of MUC4 that reduced trastuzumab binding to its epitope and impaired ADCC. Silencing MUC4 enhanced trastuzumab binding, increased ADCC, and overcame trastuzumab and trastuzumab-emtansine antiproliferative effects in TNFα-overexpressing cells. Accordingly, administration of TNFα-blocking antibodies downregulated MUC4 and sensitized de novo trastuzumab-resistant breast cancer cells and tumors to trastuzumab. In HER2-positive breast cancer samples, MUC4 expression was found to be an independent predictor of poor disease-free survival (P = 0.008). CONCLUSIONS: We identified TNFα-induced MUC4 expression as a novel trastuzumab resistance mechanism. We propose MUC4 expression as a predictive biomarker of trastuzumab efficacy and a guide to combination therapy of TNFα-blocking antibodies with trastuzumab. Clin Cancer Res; 23(3); 636-48. ©2016 AACR.
Asunto(s)
Antineoplásicos Inmunológicos/farmacología , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Resistencia a Antineoplásicos/fisiología , Regulación Neoplásica de la Expresión Génica , Mucina 4/fisiología , Proteínas de Neoplasias/análisis , Receptor ErbB-2/análisis , Trastuzumab/farmacología , Factor de Necrosis Tumoral alfa/fisiología , Ado-Trastuzumab Emtansina , Animales , Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos , Antineoplásicos Inmunológicos/metabolismo , Antineoplásicos Inmunológicos/uso terapéutico , Neoplasias de la Mama/mortalidad , Neoplasias de la Mama/patología , Línea Celular Tumoral , Supervivencia sin Enfermedad , Resistencia a Antineoplásicos/efectos de los fármacos , Sinergismo Farmacológico , Femenino , Regulación Neoplásica de la Expresión Génica/efectos de los fármacos , Humanos , Inmunoconjugados/farmacología , Maitansina/análogos & derivados , Maitansina/farmacología , Ratones , Ratones Desnudos , Mucina 4/biosíntesis , Mucina 4/genética , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inhibidores , Interferencia de ARN , Receptor ErbB-2/antagonistas & inhibidores , Proteínas Recombinantes de Fusión/metabolismo , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Neoplasias Gástricas/patología , Trastuzumab/metabolismo , Trastuzumab/uso terapéutico , Factor de Necrosis Tumoral alfa/antagonistas & inhibidores , Factor de Necrosis Tumoral alfa/genética , Factor de Necrosis Tumoral alfa/inmunología , Regulación hacia Arriba/efectos de los fármacos , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
OBJETIVOS: Estudiar las recidivas locales postratamiento conservador, analizando forma de presentación, correlación con otros factores e incidencia sobre el pronóstico. MATERIAL Y METODO: Trescientos ochenta y ocho casos de cáncer mamario con seguimiento de 6 a más de 120 meses (Ma 57), estadios 0) (sólo comedocarcinomas), I, II y casos tratados así luego de quimioinducción. RESULTADOS Y COMENTARIOS: Se observaron 29 casos de recidiva (R) equivalentes al 7,50 por ciento; 5,25 por ciento (69 por ciento del total) fueron glandulares puras (RG), y 2,25 por ciento glándulo-cutáneas (RGC). El 82,6 por ciento apareció en el mismo cuadrante (incluyendo el 100 por ciento de las RGC). Según la edad, el mayor índice de R (IR) se dió entre las menores de 46 años (13,7 por ciento); P<0,025). Sólo los tumores de más de 4 cm mostraron IR diferenciable (13,9 por ciento; P<0,05). No hubo diferencias significativas en los IR evaluados en función de grado histológico (marcó sí una fuerte tendencia), invasión vascular peritumoral, componente intraductal asociado o extensivo, o estadio final; el grado nuclear correlacionó con IR prácticamente en los límites de significación. La Ma de tiempo hasta la recurrencia mamaria (THRM) fue de 27 meses en general, de 12 para las RGC y de 39 para las RG. La curva del número de pacientes libres de enfermedad decae regularmente hasta los 3 años y luego se aplana ligeramente. Estas curvas comparadas por estadios son reconociblemente inferiores para el II respecto a 0 y I sólo hasta los 3 años, luego la diferencia no es significativa. Todas las RGC fueron tratadas con mastectomía, y 40 por ciento de las RG con resección local. Entre éstas se dió un 25 por ciento de segundas recidivas. Desarrolló enfermedad metastásica (EM) el 16,1 por ciento de las 359 pacientes que no recidivaron, y el 31,0 por ciento de las que sí lo hicieron; no obstante, este porcentual está fuertemente influido por 67 por ciento de enfermas con RGC que desarrollaron EM, puesto que en el grupo con RG sólo evolucionaron a EM el 15 por ciento.
Asunto(s)
Humanos , Femenino , Adulto , Persona de Mediana Edad , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Neoplasias de la Mama/radioterapia , Neoplasias de la Mama/cirugía , Neoplasias de la Mama/terapia , Supervivencia sin Enfermedad , Envejecimiento Eritrocítico , Recurrencia Local de Neoplasia/diagnóstico , Recurrencia Local de Neoplasia/epidemiología , Recurrencia Local de Neoplasia/cirugía , Estadificación de Neoplasias , Factores de Edad , Axila/cirugía , Carcinoma in Situ/terapia , Quimioterapia Adyuvante , Escisión del Ganglio Linfático , Mastectomía , Metástasis de la NeoplasiaRESUMEN
OBJETIVOS: Estudiar las recidivas locales postratamiento conservador, analizando forma de presentación, correlación con otros factores e incidencia sobre el pronóstico. MATERIAL Y METODO: Trescientos ochenta y ocho casos de cáncer mamario con seguimiento de 6 a más de 120 meses (Ma 57), estadios 0) (sólo comedocarcinomas), I, II y casos tratados así luego de quimioinducción. RESULTADOS Y COMENTARIOS: Se observaron 29 casos de recidiva (R) equivalentes al 7,50 por ciento; 5,25 por ciento (69 por ciento del total) fueron glandulares puras (RG), y 2,25 por ciento glándulo-cutáneas (RGC). El 82,6 por ciento apareció en el mismo cuadrante (incluyendo el 100 por ciento de las RGC). Según la edad, el mayor índice de R (IR) se dió entre las menores de 46 años (13,7 por ciento); P<0,025). Sólo los tumores de más de 4 cm mostraron IR diferenciable (13,9 por ciento; P<0,05). No hubo diferencias significativas en los IR evaluados en función de grado histológico (marcó sí una fuerte tendencia), invasión vascular peritumoral, componente intraductal asociado o extensivo, o estadio final; el grado nuclear correlacionó con IR prácticamente en los límites de significación. La Ma de tiempo hasta la recurrencia mamaria (THRM) fue de 27 meses en general, de 12 para las RGC y de 39 para las RG. La curva del número de pacientes libres de enfermedad decae regularmente hasta los 3 años y luego se aplana ligeramente. Estas curvas comparadas por estadios son reconociblemente inferiores para el II respecto a 0 y I sólo hasta los 3 años, luego la diferencia no es significativa. Todas las RGC fueron tratadas con mastectomía, y 40 por ciento de las RG con resección local. Entre éstas se dió un 25 por ciento de segundas recidivas. Desarrolló enfermedad metastásica (EM) el 16,1 por ciento de las 359 pacientes que no recidivaron, y el 31,0 por ciento de las que sí lo hicieron; no obstante, este porcentual está fuertemente influido por 67 por ciento de enfermas con RGC que desarrollaron EM, puesto que en el grupo con RG sólo evolucionaron a EM el 15 por ciento. (AU)
