Clinical and neurophysiological response to ephedrine in a patient affected with slow-channel congenital myasthenic syndrome. / Respuesta clínica y neurofisiológica a la efedrina en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento.

INTRODUCTION: Slow-channel congenital myasthenic syndrome is an autosomal dominant inherited progressive neuromuscular disorder caused by abnormal gating of mutant acetylcholine receptors in the neuromuscular junction. Its pathological hallmark is selective degeneration of the endplate and postsynaptic membrane due to calcium overload. Pyridostigmine should be avoided in this syndrome, being quinidine or fluoxetine the current recommended therapies. CASE REPORT: An 11-year-old girl with a limb-girdle phenotype of slow-channel congenital myasthenic syndrome presenting with a slowly progressive fatigable weakness at the age of 8 years. After a clinical worsening with pyridostigmine, empirically started before the exome sequencing results were available, a dramatic and sustained response to ephedrine monotherapy was observed. Whole exome sequencing revealed a de novo heterozygous mutation in CHRNB1 gene: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). An abnormal decrement in amplitude (23.9%) from the first to fifth intravollley waveform was revealed after repetitive peroneal nerve stimulation at low frequencies. In addition, a second smaller compound muscle action potential after the peak of the main M-wave in median, ulnar and peroneal motor nerves was observed. CONCLUSION: Favorable responses to adrenergic agonists added to fluoxetine had been reported. However, to the best of our knowledge this is the first report on effective monotherapy with ephedrine in a slow-channel congenital myasthenic syndrome patient. Adrenergic agonists may be considered as a therapeutic option in patients with this syndrome.

TITLE: Respuesta clínica y neurofisiológica a la efedrina en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento.Introducción. El síndrome miasténico congénito de canal lento, o síndrome de canales lentos, es un trastorno neuromuscular progresivo hereditario, autosómico dominante, causado por una activación anormal de los receptores de la acetilcolina en la unión neuromuscular. La alteración histopatológica característica es la degeneración selectiva de la placa terminal y la membrana postsináptica debido a la sobrecarga de calcio. La piridostigmina debe evitarse en este síndrome, y la quinidina o la fluoxetina son las terapias recomendadas actualmente. Caso clínico. Niña de 11 años con un fenotipo de cinturas de síndrome miasténico congénito de canal lento que presenta debilidad y fatiga lentamente progresivas desde los 8 años. Tras un empeoramiento clínico con piridostigmina, iniciado empíricamente antes de que los resultados de la secuenciación del exoma estuvieran disponibles, se observó una respuesta espectacular y sostenida con efedrina en monoterapia. La secuenciación del exoma reveló una mutación heterocigota de novo en el gen CHRNB1: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). El estudio electromiográfico con estimulación repetitiva en el nervio peroneo mostró una disminución anormal en la amplitud (23,9%) y también la génesis de un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo. Conclusión. Aunque se han documentado respuestas favorables a agonistas adrenérgicos en asociación con la fluoxetina, ésta representa la primera aportación que documenta una respuesta clínica relevante con efedrina en monoterapia en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento. Los agonistas adrenérgicos pueden considerarse una opción terapéutica en pacientes con este síndrome.

[De novo heterozygous mutation in the MBD5 gene associated with bilateral band heterotopia and polymicrogyria]. / Mutación de novo en heterocigosis en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria.

INTRODUCTION: The aetiology of autosomal dominant mental retardation type 1, also known as pseudo-Angelman, MBD5-associated neurodevelopmental disorder or MBD5 haploinsufficiency, lies in a microdeletion of chromosome 2q23.1 or in a specific alteration of the MBD5 gene, which constitutes the minimum region affected in the aforementioned microdeletion. AIM: To report the case of a girl with a heterozygous de novo mutation in the MBD5 gene associated with bilateral band heterotopia and polymicrogyria. CASE REPORT: We report the case of an 8-year-old girl who was submitted to a developmental follow-up from the age of 18 months after presenting the association of severe intellectual disability and motor delay, lack of language development, segmental hypotonia, a wide forehead and kyphoscoliosis. Magnetic resonance imaging of the brain revealed the presence of a bilateral band heterotopia and parietooccipital polymicrogiria predominant on the left side. In the exome the de novo heterozygous variant c.397+1G>C was detected in the MBD5 gene. CONCLUSION: This is the first observation of a heterozygous mutation in the MBD5 gene associated with a neuronal migration disorder.

TITLE: Mutación de novo en heterocigosis en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria.Introducción. La etiología del retraso mental autosómico dominante 1, también conocido como pseudo-Angelman, trastorno del neurodesarrollo asociado a MBD5 o haploinsuficiencia MBD5, radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1 o en una alteración específica del gen MBD5, que constituye la mínima región afectada en la citada microdeleción. Objetivo. Comunicar el caso de una niña con una mutación heterocigota y de novo en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria. Caso clínico. Niña de 8 años, seguida evolutivamente desde los 18 meses por presentar la asociación de discapacidad intelectual y retraso motor graves, ausencia de desarrollo del lenguaje, hipotonía segmentaria, frente ancha y cifoescoliosis. En la resonancia magnética cerebral se observó la presencia de una heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria parietooccipital de predominio izquierdo. En el exoma se detectó la variante de novo c.397+1G>C en heterocigosis en el gen MBD5. Conclusión. Constituye la primera observación con una mutación heterocigota en el gen MBD5 asociada a un trastorno en la migración neuronal.

[Hypomyelinating leukodystrophy type 6. Clinical and neuroimaging key features in the detection of a new case]. / Leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6. Claves clinicas y de neuroimagen en la deteccion de un nuevo caso.

INTRODUCTION: Hypomyelinating leukodystrophy-6 is a rare and early onset neurodegenerative disease which entails a clinical pattern of pyramidal-extrapyramidal and cerebellar involvement and it comes with a neuroimaging consisting of hypomielination, cerebellar hypoplasia and specific abnormalities in basal ganglia, particularly the absence or nearly absence of putamen and the possible loss of caudate's volume. It is due to an alteration in tubulin and it is determined by mutations in heterocygosis in TUBB4A gene, showing complete penetrance. CASE REPORT: An 8-year-old child with history of delayed motor development, tremor, dysathria, ataxia, nystagmus, cognitive deficit and dystonia with pattern of hypomielination, vermis hypoplasia and absence of putamen. These findings, although distinctive, had been underestimated in previous evaluations and their detection determined the analyse and identification of a pathogenic variant in TUBB4A gene. CONCLUSIONS: Progressive deterioration leads the patient to total dependence or death in infancy or youth and there is no specific treatment capable of modifying its natural course.

TITLE: Leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6. Claves clinicas y de neuroimagen en la deteccion de un nuevo caso.Introduccion. La leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 es una enfermedad neurodegenerativa rara de inicio temprano que cursa clinicamente con un patron de afectacion piramidoextrapiramidal y cerebeloso, y asocia en neuroimagen hipomielinizacion, hipoplasia cerebelosa y anomalias especificas en los ganglios basales, en concreto atrofia o practica ausencia del putamen y posible perdida del volumen del caudado. Se debe a una alteracion en la tubulina, esta condicionada por mutaciones en heterocigosis en el gen TUBB4A y muestra una penetrancia completa y una expresividad variable. Caso clinico. Niño de 8 años con clinica de retraso de la marcha, temblor, disartria, ataxia, nistagmo, afectacion cognitiva y distonia, con un patron de hipomielinizacion, hipoplasia vermiana y ausencia del putamen. Estos hallazgos, aunque distintivos, habian sido infraestimados en valoraciones previas y su objetivacion conllevo el analisis y la identificacion de una variante patogena en el gen TUBB4A. Conclusiones. El deterioro progresivo lleva al paciente a la dependencia total o el fallecimiento en la infancia o la juventud, y no existe tratamiento especifico capaz de modificar su curso natural.

[Retrospective analysis of the effect of a vagus nerve stimulator implanted in paediatric patients with refractory epilepsy]. / Analisis retrospectivo sobre el efecto del estimulador vagal implantado en pacientes pediatricos con epilepsia refractaria.

INTRODUCTION: The vagus nerve stimulator is a therapeutic alternative in patients with epilepsy which is refractory to treatment with antiepileptic drugs that are not candidates for surgical resection. AIM: To analyse the effectiveness of vagus nerve stimulator in the paediatric patients of our centre. PATIENTS AND METHODS: Set of 13 patients implanted between 2008 y 2013. It was registered the frequency of crises prior to implantation, after a year and at the end of the monitoring period. As well, it was recorded the number of antiepileptic drugs used and in a qualitative way the behavioural improvement and the change in the intensity of the crises, besides the apparition of secondary effects and the removal or not of the device. RESULTS: After a year, two years and at the end of the monitoring period it has been a fall in the number of crises about of 61%, 66.7% y 69% respectively, finding one patient free of crises after two years. At the end of the monitoring period, the 23% of those who had reduced their crises had experimented a reduction over 90%. Independently the effect on the number of crises, 77% of the patients presented an improvement in the intensity and the length of the crises, the same average showed a behavioural improvement. The secondary effects appeared in a 30.7% of the patients, being of mild intensity. CONCLUSIONS: Despite the small size of our sample, our results shows that the vagus nerve stimulator has a relevant efficacy over the pediatric drug resistant population, as much in the frequency and intensity of the crises, as over the behaviour.

TITLE: Analisis retrospectivo sobre el efecto del estimulador vagal implantado en pacientes pediatricos con epilepsia refractaria.Introduccion. El estimulador vagal es una alternativa terapeutica en los pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento con farmacos antiepilepticos que no son candidatos a cirugia de reseccion. Objetivo. Analizar la eficacia del estimulador vagal en los pacientes pediatricos de nuestro centro. Pacientes y metodos. Conjunto de 13 pacientes implantados entre los años 2008 y 2013. Se registro la frecuencia de crisis previa a la implantacion, al año, a los dos años y al final del seguimiento. Asimismo, se recogio el numero de farmacos antiepilepticos utilizados, de forma cualitativa la mejoria conductual y el cambio en la intensidad de las crisis, asi como la aparicion de efectos secundarios y la retirada o no del dispositivo. Resultados. Al año, a los dos años y al final del seguimiento se habia producido una reduccion en el numero de crisis del 61%, 66,7% y 69%, respectivamente, y uno de los pacientes se encontro libre de crisis a los dos años. Al final del seguimiento, un 23% de los que habian disminuido sus crisis habia experimentado una reduccion superior al 90%. De forma independiente al efecto sobre el numero de crisis, el 77% de los pacientes presento una mejoria en la intensidad y duracion de las crisis, y ese mismo porcentaje mostro una mejoria conductual. Los efectos secundarios aparecieron en un 30,7% de los pacientes y fueron de intensidad leve. Conclusiones. A pesar del pequeño tamaño de la muestra, nuestros resultados indican que el estimulador vagal tiene una eficacia relevante en la poblacion pediatrica farmacorresistente, tanto sobre la frecuencia e intensidad de las crisis como sobre la conducta.